• FRANSEN MAKEN VORDERINGEN MET PREVENTIEF HEP C-VACCIN. 8 augustus 2011
• VERRASSENDE GEGEVENS OVER WAT MEESTAL DE STRIJD TEGEN HEP C BEËINDIGT. 9 augustus 2011
• DEFEROXAMINE BELOFTEVOL TEGEN LEVERKANKER BIJ MENSEN MET GEVORDERDE ZIEKTEN. 12 augustus 2011
• INSULINERESISTENTIE BEÃNVLOEDT AANHOUDENDE RESPONS OP HCV-BEHANDELING. 24 augustus 2011
• EPIDEMIOLOGIE EN BEHEER VAN HCV GENOTYPE 6. 24 augustus 2011
• HCV POLYMERASEREMMER PSI-938 KRIJGT VOORKEURSTATUS. 30 augustus 2011
• FDA KEURT PEGASYS PLUS RIBAVIRINE GOED VOOR KINDEREN MET CHRONISCHE HEP C. 30 augustus 2011
• WELKE FACTOREN BEÃNVLOEDEN NALEVING VAN BEHANDELING VOOR HEPATITIS C? 2 september 2011
• FASE III-STUDIES VAN TMC435 VOOR HEPATITIS C VOLLEDIG GEREGISTREERD. 6 september 2011
• PSI-7977 MET STANDAARDTHERAPIE PRODUCEERT 91% AANHOUDENDE RESPONS. 10 september 2011
• HALT-C VINDT HOOG AANTAL LEVER-GERELATEERDE OVERLIJDENS EN TRANSPLANTATIES ONDER NON-RESPONDERS OP INTERFERON. 10 september 2011
• TELAPREVIR PLUS STANDAARDTHERAPIE KAN IN MINDER TIJD GENEZING HEP C BEREIKEN. 16 september 2011
• ONTDEKKING KAN ONTWIKKELING VAN HEPATITIS C-VACCIN STEUNEN. 16 september 2011
• BMS-790052 PLUS STANDAARDTHERAPIE GENEEST MEESTE HEP C-PATIËNTEN MET GENOTYPE 1. 20 september 2011
• PHARMASSET START STUDIE VAN ORALE REGIMES MET PSI-7977 EN PSI-938 VOOR ALLE GENOTYPES VAN HCV. 23 september 2011
• ONDERBEREKENDE POPULATIES VERHOGEN RAMING VAN WERKELIJKE PREVALENTIE VAN HEPATITIS C IN V.S. 23 september 2011
• NALEVING VAN INTERFERONTHERAPIE VOOR HEPATITIS C GLIPT WEG NA VERLOOP VAN TIJD. 5 oktober 2011
• FDA KEURT AUTO-INJECTOR VOOR PEGASYS GOED VOOR HEPATITIS C-PATIËNTEN. 11 oktober 2011
• MENSEN MET METHADON ONDERHOUDSTHERAPIE KUNNEN SUCCESVOL BEHANDELD WORDEN VOOR HEPATITIS C. 14 oktober 2011
• FDA KEURT AUTO-INJECTOR VOOR PEGASYS GOED VOOR HEPATITIS C-PATIËNTEN. 11 oktober 2011
• MENSEN MET METHADON ONDERHOUDSTHERAPIE KUNNEN SUCCESVOL BEHANDELD WORDEN VOOR HEPATITIS C. 14 oktober 2011
• RICHTLIJNEN HEP C-BEHANDELING BIJGEWERKT MET BOCEPREVIR EN TELAPREVIR. 18 oktober 2011
• HCV-POLYMERASEREMMER SETROBUVIR VEILIG EN EFFECTIEF IN TUSSENTIJDSE ANALYSE. 26 oktober 2011
• VERTEX TEST 12 WEKEN TELAPREVIR BIJ PERSONEN MET GUNSTIG IL28B-GENPATROON. 29 oktober 2011
• ACHILLION VINDT MOGELIJK BELOFTEVOLLE NIEUWE NS5A-REMMER VAN HCV. 1 november 2011
• HOOG PERCENTAGE HCV-INFECTIES TOONT NOOD AAN BETERE PREVENTIE VOOR JONGE INJECTERENDE DRUGGEBRUIKERS. 1 november 2011
• FDA KEURT AUTO-INJECTOR VOOR PEGASYS GOED VOOR HEPATITIS C-PATIËNTEN. 11 oktober 2011
• MENSEN MET METHADON ONDERHOUDSTHERAPIE KUNNEN SUCCESVOL BEHANDELD WORDEN VOOR HEPATITIS C. 14 oktober 2011
• RICHTLIJNEN HEP C-BEHANDELING BIJGEWERKT MET BOCEPREVIR EN TELAPREVIR. 18 oktober 2011
• HCV-POLYMERASEREMMER SETROBUVIR VEILIG EN EFFECTIEF IN TUSSENTIJDSE ANALYSE. 26 oktober 2011
• VERTEX TEST 12 WEKEN TELAPREVIR BIJ PERSONEN MET GUNSTIG IL28B-GENPATROON. 29 oktober 2011
• ACHILLION VINDT MOGELIJK BELOFTEVOLLE NIEUWE NS5A-REMMER VAN HCV. 1 november 2011
• HOOG PERCENTAGE HCV-INFECTIES TOONT NOOD AAN BETERE PREVENTIE VOOR JONGE INJECTERENDE DRUGGEBRUIKERS. 1 november 2011
• PHARMASSET BEGINT FASE III-STUDIES MET PSI-7977 ZONDER INTERFERON. 5 november 2011
• NIEUWE NS5A-REMMER ‘PPI-461’ VEILIG EN EFFICIËNT IN KORTE STUDIE. 9 november 2011
• PSI-7977 PLUS RIBAVIRINE KAN HEPATITIS C GENEZEN, ZONDER INTERFERON, IN 12 WEKEN. 9 november 2011
FRANSEN MAKEN VORDERINGEN MET PREVENTIEF HEP C-VACCIN.
Originele titel: French Make Progress with Preventive Hep C Vaccine
Bron: www.hepatitis-central.com, 8 augustus 2011
Franse onderzoekers kondigden hun succes aan bij het ontwikkelen van een preventief vaccin voor hepatitis C bij dieren; hopelijk zullen menselijke proeven snel volgen.
Nieuwe benadering is stap vooruit naar vaccin voor Hepatitis C.
Franse onderzoekers hebben woensdag (5 augustus 2011) vroege resultaten gemeld over een experimenteel vaccin tegen het hepatitis C-virus. Verschillende bedrijven ontwikkelen reeds therapeutische vaccins voor patiënten die al geïnfecteerd zijn (gericht op de T-cellen), maar tot nu toe is er nog geen preventief vaccin. In de nieuwe studie was het preventieve HCV-vaccin succesvol bij muizen en apen, door eiwitten van het immuunsysteem te induceren, bekend als ‘neutraliserende antilichamen’ (NAbs).
“Voor een preventief vaccin zijn neutraliserende antilichamen absoluut noodzakelijk, en voor een therapeutisch product zouden ze ook een groot voordeel kunnen bieden”, zei David Klatzmann, een lid van het onderzoeksteam.
“Neutraliserende antilichamen vormen de basis voor een succesvolle ziektepreventie van de meeste bestaande vaccins”, merkte het team op. Voor het opwekken van NAbs, gebruikt het vaccin virusachtige deeltjes, die niet-infectieus zijn, en HCV-envelop-glycoproteïnen. “Het vaccin induceerde antilichamen tegen de glycoproteïnen, evenals NAbs, zowel bij muizen als bij makakenâ€, meldde het team. “Bovendien wekten de NAbs tegen HCV-1a ook een kruis-neutralisatie op tegen de vijf andere geteste HCV-genotypen (1b, 2a, 2b, 4 en 5). Het vaccinplatform kan dus gemobiliseerd worden tegen een breed scala van virus-envelop-glycoproteïnenâ€, schreven de auteurs van de studie.
“Het vroegste stadium van menselijke proeven met het vaccin zou in 2012 kunnen beginnen, als er een financiering isâ€, zei Charlotte Dalba, CEO van Epixis, de Franse eigenaar van de commerciële rechten van de technologie. Het commercieel belang van een preventief HCV-vaccin wordt genegeerd, misschien omdat de belangrijkste markten in de ontwikkelingslanden zouden liggen.
VERRASSENDE GEGEVENS OVER WAT MEESTAL DE STRIJD TEGEN HEP C BEËINDIGT.
Originele titel: Surprising Data on What Typically Ends the Fight Against Hep C
Bron: www.hepatitis-central.com, 9 augustus 2011
Chronische hepatitis C is geen doodvonnis, ondanks de minder opwekkende prognose voor personen die eraan lijden.
Een diagnose krijgen van chronische hepatitis C kan gemakkelijk aanvoelen als een doodvonnis. Dat is ook begrijpelijk, gezien het feit dat deze besmettelijke ziekte moeilijk te genezen is, dat ze in staat is tot geleidelijke beschadiging van de lever, en dat ze kan leiden tot een handvol dodelijke condities. Een nieuwe studie toont echter aan dat hepatitis C verre van een dodelijke ziekte is, omdat deze ziekte verrassend minder dodelijk is dan de meeste mensen beseffen. Naar schatting vier tot vijf miljoen Amerikanen leven momenteel met hepatitis C. Met zo veel getroffen mensen, ontstaat er een groeiende vraag naar informatie, om zo veel mogelijk te kunnen leren over dit virus en de mythes eromheen.
Studie over Hepatitis C en de doodsoorzaken.
Een retrospectief onderzoek, beschreven in de editie van 11 mei 2011 van het ‘Journal of Hepatology’, analyseerde specifieke doodsoorzaken onder mensen met chronische hepatitis B en hepatitis C. De auteurs van de studie keken naar de medische dossiers van mensen met chronische hepatitis B of hepatitis C, over een tijdsspanne van 14 jaar – tussen 1992 en 2006 – in New South Wales, Australië. Bij het inkijken van de medische gegevens van meer dan 128.000 mensen, vonden Scott Walker en zijn collega’s dat hepatitis C niet zo dodelijk is als eerder gedacht werd. Om te beginnen, vonden de onderzoekers dat de kankerpercentages aanzienlijk hoger lagen onder mensen met hepatitis B dan onder patiënten met hepatitis C. Hepatitis B bleek meer in het bijzonder te leiden tot aanzienlijk meer kans op primaire leverkanker dan hepatitis C. De meeste mensen veronderstellen ook dat een overlijden met hepatitis C een gevolg is van de leverschade die het virus veroorzaakt heeft. Maar de Australische onderzoekers vonden iets anders. In feite was 72 procent van de sterfgevallen bij patiënten met hepatitis C te wijten aan een overdosis of aan zelfmoord – en dus niet te wijten aan gevorderde leverziekten. De overheersende angst bij de meeste mensen met chronische hepatitis C is dat hun infectie zal leiden tot onherstelbare en levensbedreigende schade aan de lever. Gelukkig toont deze onlangs vrijgegeven retrospectieve studie aan dat het risico op overlijden aan een complicatie van hepatitis C relatief laag is.
Tijdens hun strijd tegen hepatitis C, sterft iets meer dan een kwart van de patiënten ten gevolge van gevorderde leverziekten. Dergelijke gegevens moeten ons helpen om onze aandacht te vestigen op de meest voorkomende redenen waarom personen met hepatitis C sterven: een overdosis drugs en zelfmoord. Misschien kan het doorsluizen van middelen, naar programma’s voor de behandeling van drugverslavingen en voor zelfmoordpreventie voor mensen met deze ziekte, een even belangrijke bijdrage leveren aan de strijd tegen hepatitis C als de race van de farmaceutische bedrijven om dit lastige virus te verslaan. Bovendien blijkt uit deze informatie dat de meeste mensen die sterven ‘met’ hepatitis C niet sterven ‘aan’ hepatitis C – wat betekent dat gediagnostiseerd worden met dit virus geen doodvonnis is.
DEFEROXAMINE BELOFTEVOL TEGEN LEVERKANKER BIJ MENSEN MET GEVORDERDE ZIEKTEN.
Originele titel: Deferoxamine Shows Promise for Liver Cancer in People with Advanced Disease
Bron: www.hivandhepatitis.com, 12 augustus 2011
‘Deferoxamine’, een kankermedicijn met een ‘anti-proliferatief effect’ op tumorcellen, leidde tot de verbetering van leverkanker (hepato-cellulair carcinoom/HCC) bij 2 van 10 patiënten met een matige tot ernstige leveraandoening, volgens een brief in het nummer van 11 augustus 2011 van het ‘New England Journal of Medicine’.
Takahiro Yamasaki, en zijn collega’s van de ‘Yamaguchi University Graduate School of Medicine’ in Ube, Japan, evalueerde de therapie met Deferoxamine bij patiënten met gevorderd HCC en met een ernstige waardevermindering van de leverfunctie.
De onderzoekers meldden eerder dat Deferoxamine (= een complexvormer van ijzer) leverletsels kan voorkomen, evenals de ontwikkeling van pre-kanker-letsels, bij ratten. “Het anti-proliferatief effect (gericht tegen een snelle groei) van Deferoxamine stopt de celcyclus en induceert apoptose of celdood (natuurlijk celproces dat leidt tot het afsterven van cellen die een afwijking vertonen en daardoor niet (meer) goed functioneren)â€, noteerden ze als achtergrond. ‘Sorafenib’ (Nexavar) werd onlangs ingesteld als de standaardzorg voor mensen met gevorderd HCC en het geneesmiddel bewaart de leverfunctie bij een Child-Pugh klasse A. Maar de veiligheid en de werkzaamheid voor patiënten met leverziekten van Child-Pugh klasse B of C (gematigd of ernstig) zijn nog onbekend. Deze ‘Child-Pugh score’ wordt gebruikt om de ernst van de prognose van leverziekten te meten.
De huidige studie omvatte 10 deelnemers (6 mannen en 4 vrouwen) met gevorderd HCC die niet reageerden op hepatische arteriële infusies van chemotherapie met standaardgeneesmiddelen tegen kanker. De gemiddelde leeftijd was 64 jaar. 7 van deze patiënten hadden een hepatitis C-virusinfectie (HCV), 2 personen hadden een hepatitis B-virusinfectie (HBV) en 1 patiënt had geen van beide types van virale hepatitis. Bij de uitgangssituatie, had 1 patiënt HCC-tumorfase II, 2 personen hadden fase IVA en 7 patiënten hadden fase IVB (volgens de criteria van de ‘Liver Cancer Study Group of Japan’). Wat de leverfunctie betreft, hadden 3 patiënten een Child-Pugh klasse A (de minst ernstige leveraandoening), 5 personen hadden klasse B (van gematigde ernst), en 2 patiënten hadden klasse C (de meest ernstige). De studiedeelnemers kregen om de twee dagen gedurende 24 uur arteriële infusies van Deferoxamine via een injectie-poort, met een dosis van 10 tot 80 mg per kilogram lichaamsgewicht. Deferoxamine werd gemiddeld 27 keer toegediend (variërend van 9 tot 78 infusies).
Resultaten.
• 2 patiënten ervaarden een gedeeltelijke respons, 3 personen ervaarden een stabiele ziekte, en 5 patiënten ervaarden een progressie van hun ziekte (volgens criteria van de ‘Eastern Cooperative Oncology Group’).
• Daarom bedroeg de algehele respons 20%.
• De niveaus van de tumor-gerelateerde biomarkers – alpha-fetoproteïne, alpha-fetoproteïne L3, des-gamma-carboxyprothrombine, of al deze markers samen – daalden bij patiënten met een gedeeltelijke respons.
• Bij 1 patiënt verdween een ‘enorme hepatocellulaire tumor met metastasen van longkanker’ ten gevolge van de behandeling met Deferoxamine.
• De cumulatieve overleving van 1 jaar bedroeg 20%.
• 4 patiënten ontwikkelden rang 2 of 3 (gematigde of ernstige) interstitiële pneumonie, en 1 patiënt ervaarde een nier-disfunctie van rang 2.
• Er werden geen bijwerkingen waargenomen van rang 4 (levensbedreigende bijwerkingen).
Op basis van deze bevindingen, besloten de auteurs van het rapport:
“Deferoxamine kan de testen rechtvaardigen bij patiënten met leverkanker van klasse B of C volgens de Child-Pugh score”.
> Overzicht
INSULINERESISTENTIE BEÃNVLOEDT AANHOUDENDE RESPONS OP HCV-BEHANDELING.
Originele titel: Insulin Resistance Affects Sustained Response to Hepatitis C Treatment
Bron: www.hivandhepatitis.com, 24 augustus 2011
Een grotere insulineresistentie werd geassocieerd met een zwakkere respons op gepegyleerde Interferon plus Ribavirine, ongeacht het genotype van het hepatitis C-virus (HCV), volgens een meta-analyse die beschreven werd in het nummer van augustus 2011 van het tijdschrift ‘Alimentary Pharmacology and Therapeutics’.
Insulineresistentie – of het verminderd vermogen van cellen om te reageren op insuline, een voorloper van diabetes – werd gekoppeld aan de progressie van leverfibrose, en aan een verminderde respons op een Interferon-gebaseerde therapie, bij mensen met chronische hepatitis C. Omgekeerd kan een chronische HCV-infectie insulineresistentie ook bevorderen. Sommige onderzoeken suggereren dat deze relatie het sterkst is voor HCV van genotype 3, maar deze bevindingen zijn niet consistent.
Om verder licht te werpen op deze associaties, voerde M. Eslam, samen met zijn collega’s van het ‘Hospital Universitario de Valme’ in Sevilla (Spanje), een meta-analyse uit om de impact te evalueren van een insulineresistentie op de aanhoudende virologische respons (SVR) op gepegyleerde Interferon (Pegasys of PegIntron) plus Ribavirine, bij volwassen behandelingsnaïeve chronische hepatitis C-patiënten. De resistentie werd bepaald met behulp van de methode ‘HOMA-IR’, een homeostase-model voor de beoordeling van insulineresistentie.
De onderzoekers identificeerden relevante studies door een gerichte zoektocht in de databases van ‘Medline’ en van ‘EMBASE’ (tot en met december 2010). Ze vonden 17 gepubliceerde artikelen, die handelden over de invloed van een insulineresistentie op de aanhoudende respons, 24 weken na de voltooiing van de therapie. Studies die uitgesloten werden voor de analyse, handelden over: behandelingservaren patiënten, patiënten die behandeld waren met conventionele Interferon (i.p.v. met gepegyleerde), personen die gebruik maakten van andere antivirale middelen, ontvangers van een levertransplantatie en mensen met een HIV-infectie.
Resultaten.
• Een normale insulinegevoeligheid werd geassocieerd met een hoger percentage van de SVR, in vergelijking met insulineresistenties, met een verschilratio van 2.86, of met bijna een 3-voudige betere respons.
• In een aparte analyse per genotype, gefocust op studies die een onderscheid in de HOMA-IR van 2 gebruikten om de insulineresistentie te definiëren, was de SVR aanzienlijk hoger onder patiënten met een HOMA-IR < 2, voor alle genotypes:
• HCV genotype 1: verschilratio van 2.16
• HCV genotypes 2 en 3: verschilratio van 3.06
• HCV genotype 4: verschilratio van 6.65
• Studies die geen verband vonden tussen de HOMA-IR en de SVR, handelden over het algemeen over gemakkelijk te behandelen populaties.
• Andere studies die deze associatie eveneens niet vonden, analyseerden wel variabelen die sterk gerelateerd waren aan de insulineresistenties – zoals BMI (de index van de lichaamsmassa), steatose (vette lever), leeftijd en fibrose – en ze meldden verschillen in de behandeling en de interpretatie van de HOMA-IR.
Op basis van deze bevindingen, concludeerden de auteurs van de studie: “Een verhoogde HOMA-IR werd geassocieerd met een lager genezingspercentage van de hepatitis C-patiënten die behandeld werden met gepegyleerde Interferon alfa/Ribavirine, ongeacht hun genotype. En hoe moeilijker het cohort te behandelen was, des te beter de HOMA-IR voorspelling was”. Ze voegden eraan toe: “Deze gegevens moeten verder bevestigd worden, bij verschillende populaties, met behulp van de ‘euglycemine hyper-insuline klem’ [een betere methode] als gouden standaard. En men moet ook rekening houden met de etniciteit en met obesitas bij de beoordeling van wijzigingen in de HOMA-IR na verloop van tijd”. “Een betere afhandeling en een betere interpretatie van de ‘HOMA’ zijn verplicht totdat er nieuwe instrumenten ontwikkeld worden voor de beoordeling van insulineresistenties”.
EPIDEMIOLOGIE EN BEHEER VAN HCV GENOTYPE 6.
Originele titel: Epidemiology and Management of HCV Genotype 6
Bron: www.hivandhepatitis.com, 24 augustus 2011
De prevalentie van het hepatitis C-virus (HCV) genotype 6 kan oplopen tot 50% in delen van Zuidoost-Azië, volgens een systematische evaluatie die gepubliceerd werd in het nummer van augustus 2011 van ‘Alimentary Pharmacology and Therapeutics’. In vergelijking met genotypes 1 en 4, reageert genotype 6 beter op een Interferon-gebaseerde therapie.
HCV genotypes 1, 2 en 3 komen het meest voor in de VS en in West-Europa, en deze genotypes werden uitgebreider bestudeerd dan de andere grote genotypes 4, 5 en 6.
DT Chao van de ‘Michigan State University’ en zijn collega’s voerden een alomvattende evaluatie uit van de medische literatuur over HCV genotype 6.
HCV genotype 6 komt meestal voor in Zuidoost-Azië en de omliggende gebieden, met inbegrip van China, waar er een hoge totale prevalentie is van hepatitis C (tot 6 à 7%, in vergelijking met ongeveer 2% in de VS), evenals van hepatitis B.
“Bijna een derde van de Amerikaanse immigranten uit Zuidoost-Azië, China en Hong Kong, die positief testen voor chronische hepatitis C, heeft HCV genotype 6â€, merkten de auteurs van de studie op als achtergrond.
“Oudere testen kunnen HCV genotype 6 verkeerd geclassificeerd hebben als genotype 1, maar nieuwere testen kunnen het genotype nauwkeuriger en betrouwbaarder bepalenâ€.
De onderzoekers zochten in de database van ‘PubMed’ naar ‘hepatitis C EN genotype 6’. Hun zoektocht heeft een totaal van 47 artikels opgeleverd, waarvan er 33 relevant beschouwd werden voor hun herziening. Aanvullende artikels werden geïdentificeerd met behulp van de referentielijsten van deze 33 artikels.
Resultaten.
• De prevalentie van HCV genotype 6 werd geschat op 50% in sommige regio’s van Zuidoost-Azië.
• De risicofactoren voor HCV genotype 6 onder de Aziatische patiënten zijn vergelijkbaar met die voor andere HCV genotypes, met een meerderheid van patiënten zonder specifieke blootstellingsrisico’s.
• Aziatische patiënten vertonen meestal andere risicofactoren voor het oplopen van HCV dan blanken. Ze worden vaak blootgesteld via onhygiënische medische procedures.
• De infectiepercentages van genotype 6 zijn hoog onder injecterende druggebruikers (IDU) en bij mensen met grote ‘thalassemie’ (een erfelijke vorm van bloedarmoede), die vaak bloedtransfusies nodig hebben. Studies hebben aangetoond dat genotype 6 het meest voorkomende type is onder IDU in Zuidoost-Azië.
• Slechts 1 gepubliceerde studie richtte zich op de klinische kenmerken van HCV genotype 6. Deze studie vond dat mensen met HCV genotypes 1 en 6 een iets hogere virale lading hadden bij de uitgangssituatie dan personen met genotypes 2 en 3.
• In vergelijking met andere HCV genotypes, toonden patiënten met genotype 6 geen aanzienlijke verschillen met betrekking tot
• factoren van de gastheer (bijvoorbeeld leeftijd, familiegeschiedenis van chronische hepatitis C, hepatitis B of leverkanker)
• laboratoriumwaarden op de basislijn (bijvoorbeeld ALT, bilirubine, witte bloedcellen, bloedplaatjes)
• leverhistologie
• Globaal gezien vonden de studies dat patiënten met HCV genotype 6 beter reageerden op een Interferon-gebaseerde therapie dan personen met genotype 1.
• 7 retrospectieve analyses vonden rata van 62 tot 92% van aanhoudende virologische respons (SVR) op gepegyleerde of conventionele Interferon plus Ribavirine voor genotype 6, in vergelijking met 29 tot 62% voor genotype 1.
• 1 studie vond dat de percentages van aanhoudende respons soortgelijk waren voor patiënten met genotype 6 die gedurende 24 weken behandeld werden (de standaardduur voor genotypes 2 en 3), of gedurende 48 weken (de standaardduur voor genotype 1).
• Zoals het geval is met andere genotypes, omvatten voorspellers van een zwakke respons bij patiënten met genotype 6: suboptimale behandelingstrouw, hoge BMI en oudere leeftijd.
• Een snelle virologische respons (niet detecteerbaar HCV-RNA in week 4 van de behandeling) bleek een belangrijke voorspeller van SVR te zijn voor patiënten met genotype 6, maar de voorspellende waarde van een vroege virologische respons in week 12 bleef onduidelijk.
• Het effect van ras/etniciteit op de behandelingsrespons bij genotype 6 werd niet duidelijk omschreven. Eerdere verslagen over een betere respons onder Aziaten (versus blanken) met genotype 1, kunnen echter toe te schrijven zijn aan het feit dat sommige Aziaten met het gemakkelijker te behandelen genotype 6 verkeerd geclassificeerd werden als genotype 1.
• De frequentie en de soorten bijwerkingen van een Interferon-therapie waren vergelijkbaar voor mensen met genotype 6 en andere genotypes van HCV.
Op basis van deze bevindingen, schreven de auteurs van de studie: “Patiënten met HCV genotype 6 tonen geen aanzienlijk verschillende klinische kenmerken in vergelijking met patiënten die besmet zijn met HCV van andere genotypes”. “Patiënten die besmet zijn met HCV genotype 6 kunnen een hogere SVR verwachten, vergeleken met patiënten met HCV genotype 1. En hun SVR op gepegyleerde Interferon en Ribavirine is waarschijnlijk vergelijkbaar met die van patiënten met HCV genotypes 2 en 3″. “De percentages van SVR lijken ook vergelijkbaar bij patiënten die 24 weken gepegyleerde Interferon en Ribavirine krijgen, en degenen die 48 weken therapie ontvangen, hoewel aanvullend onderzoek nodig zal zijn om 24 weken aan te raden als de optimale behandelingsduur voor deze patiënten”. De auteurs besloten: “Toekomstige studies moeten de problemen proberen te verduidelijken met betrekking tot de vroege voorspellers van de behandelingsrespons bij patiënten met HCV genotype 6, en de invloed van etnische en genotypische factoren op de behandelingsrespons van HCV genotype 6″.
HCV POLYMERASEREMMER PSI-938 KRIJGT VOORKEURSTATUS.
Originele titel: HCV Polymerase Inhibitor PSI-938 Gets Fast Track Status
Bron: www.hivandhepatitis.com, 30 augustus 2011
De Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) verleende vorige week een ‘voorkeurstatus’ voor PSI-938, een experimentele nucleotide-analoge polymeraseremmer van het hepatitis C-virus (HCV), die ontwikkeld wordt door ‘Pharmasset’.
Studies hebben aangetoond dat PSI-938 een goede antivirale activiteit heeft en dat het over het algemeen goed verdragen wordt. Eerder dit jaar, tijdens de vergadering van de ‘Europese Vereniging voor de Studie van de Lever’ (EASL 2011), meldden onderzoekers dat meer dan 90% van de patiënten die behandeld werden met PSI-938 plus PSI-7977, een andere polymeraseremmer, na 14 dagen een niet detecteerbare virale lading van HCV hadden.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht, dat uitgegeven werd door Pharmasset, en dat het besluit van de FDA aankondigt.
Pharmasset Inc. (Nasdaq:VRUS) heeft van de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) de ‘voorkeurstatus’ gekregen voor PSI-938, voor de behandeling van chronische hepatitis C-virusinfecties (HCV). PSI-938 is een orale, guanosine-nucleotide analoge polymeraseremmer voor HCV.
In maart 2011 stelde Pharmasset gegevens voor uit de ‘NUCLEAR-studie’, waaruit blijkt dat PSI-938 een krachtige antivirale activiteit heeft, en dat het over het algemeen veilig is en goed verdragen wordt, zowel als monotherapie én in combinatie met PSI-7977, de belangrijkste nucleotide-analoog van Pharmasset. De NUCLEAR-studie werd uitgevoerd bij behandelingsnaïeve patiënten met HCV van genotype 1. De studiedeelnemers werden gedurende 14 dagen behandeld met PSI-938, ofwel met een combinatie van PSI-938 en PSI-7977. In de combinatie-arm bereikte 92% van de patiënten HCV-RNA < 15 IU/mL, of de detectielimiet. Pharmasset plant de initiatie van de QUANTUM-studie, een Interferon-vrije combinatieproef met PSI-938 en PSI-7977, in het derde kwartaal van 2011.
Volgens de ‘Modernization Act’ van 1997 van de FDA, kan deze ‘voorkeurstatus’ de ontwikkeling bevorderen en de herziening versnellen van een kandidaat-medicijn, dat bedoeld is voor de behandeling van een ernstige en levensbedreigende aandoening, én dat het potentieel toont om voor een dergelijke conditie een onvervulde medische noodzaak aan te pakken. PSI-938 kreeg deze ‘voorkeurstatus’ voornamelijk omwille van de noodzaak van HCV-behandelingen met verbeterde verdraagbaarheid, veiligheid en werkzaamheid tegenover de bestaande standaardzorg, zowel voor behandelingsnaïeve als behandelingservaren patiënten.
FDA KEURT PEGASYS PLUS RIBAVIRINE GOED VOOR KINDEREN MET CHRONISCHE HEP C.
Originele titel: FDA Approves Pegasys plus Ribavirin for Children with Chronic Hepatitis C
Bron: www.hivandhepatitis.com, 30 augustus 2011
De Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) heeft gepegyleerde Interferon alfa-2a (merknaam Pegasys) plus Ribavirine (merknaam Copegus) goedgekeurd voor eerder onbehandelde kinderen en adolescenten, van 5 tot 17 jaar oud, die besmet zijn met een chronische hepatitis C-virusinfectie (HCV).
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een recente aankondiging van de FDA over de uitbreiding van de indicatie.
Op 22 augustus 2011 keurde de FDA de combinatie van Pegasys en Copegus goed voor de behandeling van chronische hepatitis C (HCV) bij pediatrische patiënten, van 5 tot 17 jaar oud, die besmet zijn met een chronische hepatitis C-virusinfectie (CHC), die lijden aan gecompenseerde leverziekten, en die niet eerder behandeld werden met Interferon alfa.
De combinatietherapie van Pegasys/Copegus voor HCV bij volwassenen werd goedgekeurd in december 2002, en in deze originele goedkeuring werd een post-marketing eis opgenomen voor de evaluatie van de medicijnen bij pediatrische patiënten.
‘Hoffmann-La Roche Inc.’ diende de resultaten in van studie ‘NV17424’, om het gebruik van Pegasys/Copegus bij pediatrische patiënten te ondersteunen. De personen die deelgenomen hebben aan dit onderzoek, kregen eenmaal per week Pegasys in een dosis van BSA x 180 mcg/1,73 m², plus Copegus in een dosis van ongeveer 15 mg/kg (verdeeld over twee doses per dag). De studiedeelnemers kregen deze geblindeerde behandeling gedurende 24 weken. Men bepaalde of ze wel of niet reageerden op basis van niet aantoonbaar HCV-RNA (<50 IU/mL). Responders zetten de hun toegewezen behandeling voort tot 48 weken, ongeacht hun HCV-genotype. Non-responders werden niet langer geblindeerd: ofwel stopten ze met de behandeling (als ze behoorden tot de groep van Pegasys/Copegus), ofwel gingen ze tot 48 weken verder met de behandeling in een ‘meedogende’ combinatiegroep van Pegasys/Copegus (als ze behoorden tot de groep van Pegasys/placebo). De proefpersonen werden na de behandeling nog gevolgd gedurende 24 extra weken, na de voltooiing van hun behandeling van 48 weken, voor de beoordeling van het primaire eindpunt van de werkzaamheid: het aantal proefpersonen dat een aanhoudende virologische respons (SVR) bereikte, gedefinieerd als niet detecteerbaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling. Elke persoon die overschakelde van de gerandomiseerde groep met Pegasys/placebo naar de ‘meedogende’ combinatiegroep van Pegasys/Copegus, werd meegeteld als een faling van de behandeling.
De proef omvatte 114 niet eerder behandelde pediatrische patiënten, van 5 tot en met 17 jaar oud (55% was minder dan 12 jaar oud). De deelnemers werden gerandomiseerd toegewezen aan een combinatiebehandeling van Pegasys/Copegus of van Pegasys/placebo. De initiële gerandomiseerde armen werden uitgebalanceerd voor demografische factoren: 55 proefpersonen kregen voor het eerst een combinatiebehandeling van Pegasys/Copegus en 59 personen kregen Pegasys/placebo. In de totale onderzoekspopulatie, was 45% vrouwelijk, 80% was blank en 81% werd geïnfecteerd met HCV genotype 1. Zoals eerder aangetoond bij volwassenen, verstrekte de combinatie van Pegasys/Copegus significant betere responsrata (gemeten door SVR) in vergelijking met een behandeling van Pegasys alleen. De percentages van SVR voor de proefpersonen die Pegasys/Copegus kregen, was 53% (29/55), in vergelijking met 20% (12/59) in de groep die Pegasys alleen kreeg. Patiënten met het moeilijker te behandelen genotype 1, die Pegasys/Copegus kregen, toonden een SVR van 47% (21/45), terwijl de kleinere subgroep met niet-genotype 1 een hoger percentage van SVR had (80%, 8/10).
Het veiligheidsprofiel van Pegasys, met of zonder Copegus, bij de pediatrische patiënten in deze klinische studie was vergelijkbaar met dat van volwassenen die een soortgelijke behandeling kregen. Zeven proefpersonen, die de combinatie Pegasys/Copegus kregen gedurende 48 weken, stopten met hun therapie om veiligheidsredenen (depressie, abnormale psychiatrische evaluatie, voorbijgaande blindheid, retinale afscheiding, hyperglykemie, diabetes mellitus type 1 en anemie). Dosisaanpassingen, als gevolg van bijwerkingen en laboratorium-afwijkingen, kwamen vaak voor in deze pediatrische studie: ongeveer 35% tijdens de gerandomiseerde behandelingsperiode in beide armen. De meest voorkomende reden voor de wijziging van Pegasys was neutropenie, en de meest voorkomende reden voor de verlaging van de dosis Copegus was bloedarmoede. De meest voorkomende, niet ernstige, behandeling-gerelateerde bijwerkingen bij patiënten die Pegasys/Copegus kregen, omvatten: een griepachtig ziektebeeld (91%), hoofdpijn (62%), gastro-intestinale stoornissen (56%), reacties op de injectieplaats (45%), prikkelbaarheid ( 31%), vermoeidheid (27%), huiduitslag (20%), jeuk (15%), slapeloosheid (13%), en verminderde eetlust (13%).
Het belangrijkste pediatrisch-specifieke veiligheidsprobleem in verband met Pegasys/Copegus was de groeivertraging. Pediatrische patiënten die behandeld werden met de combinatietherapie van Pegasys/Copegus, kenden een vertraging in hun toename van gewicht en van lengte na 48 weken therapie, in vergelijking met hun uitgangssituatie. Zowel gewicht als lengte, voor de ‘leeftijd-z-scores’, en ook voor de ‘percentielen van de normatieve bevolking van gewicht en lengte’, waren afgenomen tijdens de behandeling. Aan het einde van de follow-up, twee jaar na de behandeling, waren de meeste jongeren teruggekeerd naar hun oorspronkelijke ‘normatieve groeicurve percentiel’ voor gewicht en lengte. Ongeveer 2 jaar na de behandeling, bleef 16% van de personen 15 percentiel of meer onder hun oorspronkelijke gewichtscurve, en 11% bleef 15 percentiel of meer onder hun oorspronkelijke groeicurve.
WELKE FACTOREN BEÃNVLOEDEN NALEVING VAN BEHANDELING VOOR HEPATITIS C?
Originele titel: What Factors Influence Adherence to Treatment for Hepatitis C?
Bron: www.hivandhepatitis.com, 2 september 2011
De werkzaamheid, of de waarschijnlijkheid van het bereiken van een aanhoudende virologische respons, was de belangrijkste factor die de therapietrouw beïnvloedde bij mensen die een behandeling van hun chronische hepatitis C overwegen, volgens een recent onderzoek. Andere factoren die van invloed zijn op de therapietrouw, omvatten depressie, griepachtige symptomen, verloren werkdagen, haaruitval en het type van de injectie-apparatuur voor Interferon.
Gepegyleerde Interferon plus Ribavirine vormen een uitdagende behandeling voor chronische hepatitis C-virusinfecties (HCV). Deze therapie vereist injecties en kan moeilijke bijwerkingen veroorzaken, twee redenen die een optimale therapietrouw kunnen ontmoedigen.
Er zijn weinig studies die de naleving van een hepatitis C-behandeling bestudeerden bij de patiënten. Deze onderzoeken van de combinatietherapie van gepegyleerde Interferon/Ribavirine toonden aan dat de naleving over het algemeen hoog was bij de start van de behandeling (70 tot 98%), dat ze hoger was voor Interferon dan voor Ribavirine, en dat ze na verloop van tijd afnam voor beide geneesmiddelen. De studies hebben gemengde resultaten weergegeven over de correlatie tussen therapietrouw en het bereiken van een aanhoudende virologische respons (SVR). Eén van deze studies vond dat 63% van de mensen met HCV genotype 1, die > 80% trouw waren aan gepegyleerde Interferon en Ribavirine, SVR kon bereiken, vergeleken met slechts 34% van de mensen bij wie de naleving slechts 80% of lager was. Een andere studie toonde echter geen correlatie tussen de percentages van SVR en de verschillende niveaus van therapietrouw.
Uit de hogere rata van niet naleving na verloop van tijd blijkt dat het bereiken van SVR misschien niet de enige belangrijke behandelingsfactor is waarmee mensen met HCV rekening houden. Het overslaan van doses kan erop wijzen dat patiënten bereid zijn om de kans op het bereiken van een aanhoudende respons te verminderen als ze zo bijwerkingen op de behandeling kunnen voorkomen.
Met de introductie van de direct werkende antivirale middelen Boceprevir en Telaprevir, en door de mogelijkheid van het ontwikkelen van geneesmiddelenresistentie tegen HCV, zal de therapietrouw waarschijnlijk een belangrijkere overweging worden. Inzicht krijgen in welke behandelingsfactoren het belangrijkst zijn voor de patiënten – met name die bijwerkingen die leiden tot gemiste doses – kan informatie opleveren voor het ontwerpen van onderwijsprogramma’s voor patiënten, voor het beheer van bijwerkingen, en voor de ontwikkeling van toekomstige medicijnen.
In het nummer van september 2011 van het ‘Journal of Viral Hepatitis’, beschreven A. Brett Hauber en zijn collega’s van ‘RTI International’ hun analyse van de antwoorden van 150 deelnemers met chronische hepatitis C, die behandelingsfactoren evalueerden waardoor ze meer of minder medicatiedoses zouden overslaan of missen.
De studiedeelnemers werden gerekruteerd uit een online-panel van chronisch zieken en het onderzoek werd uitgevoerd in augustus 2008. De 150 deelnemers werden evenredig verdeeld tussen mannen en vrouwen. De meesten (86%) waren blank en de gemiddelde leeftijd was 48 jaar.
Wat betreft de behandelingsgeschiedenis van HCV, had 47% nooit eerder een behandeling ondergaan, 10% kreeg voor de eerste keer een behandeling, en 43% werd ten minste voor de tweede keer behandeld of had toch al eerder een therapie gekregen.
De onderzoekers gebruikten ‘choice-format conjoint’ analysemethoden voor hun studie. ‘Choice-format conjoint’ analyse is een manier om wisselwerkingen uit te lokken, voor de kwantificatie van het relatieve belang dat mensen toekennen aan verschillende factoren en resultaten, zoals de werkzaamheid, de veiligheid en de wijze van toediening van een bepaalde behandeling.
De onderzoekers identificeerden zeven kenmerken om specifieke behandelingsalternatieven te beschrijven:
• de werkzaamheid of de kans op het bereiken van SVR (40 tot 70%)
• de injectie-frequentie (één keer per week tot eens per 4 weken)
• de duur van de griepachtige symptomen na elke injectie (1 tot 3 dagen)
• de aard van de injectie-apparatuur (systeem van flacon en spuit of van een injectiepen)
• het gemiddeld aantal gemiste werkdagen per week als gevolg van bijwerkingen van de behandeling (0 tot 2 dagen)
• alopecia of de waarschijnlijkheid van dunner wordende haren tijdens de behandeling (0 tot 40%)
• depressie of de kans op het ontwikkelen van klinische depressies tijdens de behandeling (5 tot 25%)
De onderzoekers stelden ook drie specifieke nalevingsvragen in de enquête, om te beoordelen hoe vaak de deelnemers dachten dat ze doses zouden kunnen missen of overslaan, gebaseerd op behandelingsschema’s met verschillende kenmerken.
Resultaten.
• De impact van griepachtige symptomen werd het best uitgedrukt als het aantal ‘griepdagen’ per maand – het product van de injectiefrequentie en de duur van de symptomen na elke injectie.
• Over het bereik van de niveaus van elke factor heen, werd de werkzaamheid van de behandeling beoordeeld als de meest belangrijke factor die van invloed was op de therapietrouw.
• In volgorde van belangrijkheid, scoorden de resterende factoren als volgt:
• depressie
• griepdagen
• verloren werkdagen
• alopecia
• injectie-apparatuur
• De werkzaamheid was significant belangrijker dan enige andere factor.
• Depressie, griepdagen en verloren werkdagen waren significant belangrijker dan alopecia en injectie-apparatuur.
• Onder de behandelingservaren deelnemers, zeiden 31 personen (91%) dat hun haren terug groeiden nadat hun behandeling beëindigd was.
• 39 behandelingservaren deelnemers (68%) zeiden dat ze zich depressief voelden tijdens de behandeling.
• Deelnemers die eerder al een HCV-therapie gevolgd hadden, waren minder vaak geneigd dan eerder onbehandelde mensen om te zeggen dat de behandelingskenmerken de waarschijnlijkheid van het overslaan of het missen van doses zou beïnvloeden.
• De enige behandelingsfactor die waarschijnlijk de kans op het overslaan of het missen van doses zou verhogen, was een groter aantal griepdagen als gevolg van meer injecties, of meer dagen met griepachtige symptomen na elke injectie.
“De resultaten van deze studie geven aan dat een aanhoudende virale respons het belangrijkste kenmerk was van een medicijnenbehandeling voor deze patiënten”, schreven de onderzoekers.
“Maar de resultaten van het ‘choice-format conjoint’ onderzoek geven ook aan dat de patiënten bereid waren tot de acceptatie van een daling van de waarschijnlijkheid van het bereiken van een aanhoudende virale respons, om zo de bijwerkingen van de behandeling te verminderen”.
Depressie en dagen met griepachtige symptomen waren belangrijke bijwerkingen voor deze mensen met hepatitis C, terwijl de tijdelijke haaruitval de minst belangrijke bijwerking was die in de analyse opgenomen werd.
De onderzoekers besloten:
“De resultaten van onze analyse hebben aangetoond dat, hoewel de werkzaamheid duidelijk het belangrijkste behandelingskenmerk is, andere kenmerken, die gerelateerd zijn aan bijwerkingen van de behandeling, ook van belang zijn, en ze kunnen de therapietrouw voor de huidige behandelingen reduceren. Omdat de therapietrouw, vooral bij patiënten met HCV-infecties van genotype 1, duidelijk belangrijk is voor het bereiken van een aanhoudende virale respons, zouden nieuwe behandelingsschema’s, die de bijwerkingen verminderen ten opzichte van de huidige behandelingen, kunnen resulteren in hogere nalevingspercentages en in een betere klinische effectiviteit”.
FASE III-STUDIES VAN TMC435 VOOR HEPATITIS C VOLLEDIG GEREGISTREERD.
Originele titel: TMC435 for Hepatitis C Phase 3 Studies Fully Enrolled, Company Says
Bron: www.hivandhepatitis.com, 6 september 2011
‘Medivir’ heeft vorige week aangekondigd dat de inschrijvingen voltooid zijn voor de klinische Fase III-proeven van ‘TMC435’, de proteaseremmer van het bedrijf voor het hepatitis C-virus (HCV) (in eerste instantie ontwikkeld door ‘Tibotec/Janssen’), en de deelnemers zijn begonnen met hun gerandomiseerde behandelingen.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht van Medivir met een beschrijving van de studies en hun vooruitgang.
‘Medivir AB’ (OMX: MVIR), een opkomende gespecialiseerde farmaceutische onderneming, gebaseerd op onderzoek, die zich richt op besmettelijke ziekten, kondigde vandaag (31 augustus 2011) aan dat haar experimentele proteaseremmer TMC435, ontwikkeld door ‘Tibotec Pharmaceuticals’, de inschrijvingen van drie lopende wereldwijde Fase III-studies met succes voltooide en meldt verder dat alle patiënten nu een behandeling met TMC435 volgen, ofwel een actieve controle.
De proeven omvatten ‘QUEST-1’ en ‘QUEST-2’, bij behandelingsnaïeve patiënten, en ‘PROMISE’ bij een behandelingservaren populatie van personen die een terugval ervaarden. In alle proeven zal de duur van de totale behandeling reactiegeleid zijn, en patiënten in de TMC435-armen komen in aanmerking om te stoppen met alle behandelingen in week 24 indien ze voldoen aan vooraf gedefinieerde reactiegeleide criteria.
Medivir kondigde onlangs aan dat TMC435 van de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) de ‘voorkeurstatus’ kreeg voor de behandeling van chronische hepatitis C-infecties (CHC) van genotype 1. Deze voorkeur is gebaseerd op het potentieel van TMC435 om onvervulde medische behoeften aan te pakken bij de behandeling van chronische HCV-infecties.
Parallel met deze proeven, werden ook in Japan de inschrijvingen voltooid van Fase III-studies met TMC435, zowel bij behandelingsnaïeve als bij behandelingservaren patiënten die besmet zijn met hepatitis C genotype 1.
Globaal Fase III-programma in het kort:
• TMC435-C208 of QUEST-1 omvat ongeveer 375 behandelingsnaïeve patiënten
• TMC435-C216 of QUEST-2 omvat ongeveer 375 behandelingsnaïeve patiënten
• TMC435-C3007 of PROMISE omvat ongeveer 375 patiënten die recidiveerden na een eerdere behandeling die gebaseerd was op Interferon
Bertil Samuelsson, Chief Scientific Advisor bij Medivir, merkte op:
“We zijn zeer blij met de voltooiing van de inschrijvingen en van de doseringen van de patiënten in drie grote wereldwijde Fase III-studies. Dit is een monumentale mijlpaal voor Medivir als bedrijf en voor de vooruitgang van TMC435 naar de marktregistratie. Met de voltooide inschrijvingen van de Fase III-studies van TMC435 in Japan bereiken we een andere belangrijke mijlpaal van ons project”.
PSI-7977 MET STANDAARDTHERAPIE PRODUCEERT 91% AANHOUDENDE RESPONS.
Originele titel: PSI-7977 with Standard Therapy Produces 91% Sustained Response
Bron: www.hivandhepatitis.com, 10 september 2011
In de lopende ‘PROTON-studie’ toonde PSI-7977, een experimentele nucleotide-analoge polymeraseremmer van het hepatitis C-virus (HCV), gebruikt in combinatie met gepegyleerde Interferon en Ribavirine, na 12 weken een aanhoudende virologische respons bij 91% van eerder onbehandelde chronische hepatitis C-patiënten met genotype 1.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht van ‘Pharmasset’ met een beschrijving van de studie en haar bevindingen.
Pharmasset Inc. (Nasdaq: VRUS) kondigde vandaag (6 september 2011) resultaten aan over de aanhoudende virologische respons (SVR) in de Fase II b PROTON-studie, van 400 mg PSI-7977, eenmaal per dag toegediend, in combinatie met Peginterferon alfa-2a en Ribavirine (Peg-IFN/RBV), bij patiënten met het hepatitis C-virus (HCV) van genotype 1 die nog niet eerder behandeld werden. 43 van de 44 beoordeelbare personen (98%) bereikten SVR12, gedefinieerd als HCV-RNA onder de detectielimiet (<15 IU/ml), 12 weken na de voltooiing van de behandeling. Alle ingeschreven patiënten zullen verder gevolgd worden voor de bepaling van SVR24, het primaire werkzaamheidseindpunt van de studie.
Negenenvijftig behandelingsnaïeve patiënten met HCV genotype 1 werden ingeschreven in twee open-label armen van de PROTON-studie. De groepen kregen gedurende 12 weken ofwel 200 mg PSI-7977 QD [eenmaal per dag] (N=48), ofwel 400 mg QD (N=47). In beide armen kregen de patiënten ook gedurende 24 weken Peg-IFN/RBV. Na de behandeling werden ze gevolgd voor de beoordeling van SVR12. Zesentwintig personen werden ingeschreven in een controle-arm. Ze kregen een placebo en gedurende 48 weken Peg-IFN/RBV. Resultaten van deze studie over het te bereiken eindpunt zullen ingediend worden als onderdeel van een ‘Presidentiële Plenaire Sessie’ tijdens de vergadering van de ‘Amerikaanse Vereniging voor de Studie van Leverziekten’ (AASLD) op dinsdag 8 november 2011.
“Ik ben erg blij met de resultaten van deze studie, waaruit duidelijk het voordeel blijkt van de dosis PSI-7977 van 400 mg, met slechts 24 weken Interferon voor alle deelnemers”, verklaarde Dr. Eric Lawitz, de hoofdonderzoeker van de studie. “De HCV-therapie wordt overdreven complex, en de afschaffing van 24 extra weken Interferon en Ribavirine, evenals alle reactiegeleide criteria voor patiënten met HCV genotype 1, zouden een goede vereenvoudiging zijnâ€.
Tijdens de vergadering van de ‘Europese Vereniging voor de Studie van de Lever’ (EASL) in april 2011, stelde Dr. David Nelson tussentijdse resultaten voor van de PROTON-studie, die aantoonden dat 43 van de 47 personen, die 400 mg PSI-7977 kregen, een ‘eRVR’ (vroege virologische respons) bereikten, gedefinieerd als HCV-RNA onder de detectielimiet (<15 IU/ml) van week 4 tot week 12. Van diegenen die geen eRVR bereikten, hebben 3 patiënten hun therapie vroegtijdig stopgezet, ten gevolge van niet-gerelateerde bijwerkingen, en 1 persoon ging verloren voor follow-up, zoals eerder gemeld werd. Maar toch bereikte één van deze 3 personen SVR12, ondanks de verkorte duur van de therapie. De combinatie van PSI-7977, gepegyleerde Interferon en Ribavirine was over het algemeen veilig en werd goed verdragen.
HALT-C VINDT HOOG AANTAL LEVER-GERELATEERDE OVERLIJDENS EN TRANSPLANTATIES ONDER NON-RESPONDERS OP INTERFERON.
Originele titel: HALT-C Finds High Rate of Liver-Related Death and Transplants among Interferon Non-Responders
Bron: www.hivandhepatitis.com, 10 september 2011
In de ‘HALT-C’-studie vertoonden chronische hepatitis C-patiënten, die geen aanhoudende respons bereikten op de standaard combinatietherapie, of op een onderhoudstherapie van gepegyleerde Interferon van lange termijn, een hoog percentage van levertransplantaties en van lever-gerelateerde sterfgevallen, meldden onderzoekers in de uitgave van augustus 2011 van het tijdschrift ‘Hepatology’.
Jules Dienstag en zijn collega-onderzoekers van de ‘HALT-C’-studiegroep (Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment against Cirrhosis/Hepatitis C Antivirale Behandeling van Lange termijn tegen Cirrose) probeerden meer te weten te komen over de ziekteprogressie bij mensen met een chronische hepatitis C-virusinfectie (HCV) met histologisch gevorderde maar gecompenseerde leverziekten.
De ‘HALT-C’-studie was een gerandomiseerde studie van een uitgebreide monotherapie (3,5 jaar) van gepegyleerde Interferon alfa-2a (Pegasys), voor patiënten met gevorderde fibrose (Ishak-fase 3 tot 6) die geen aanhoudende virologische respons bereikten na een standaardkuur van de combinatietherapie van gepegyleerde Interferon/Ribavirine.
De hoofdstudie vond dat Interferon van lange termijn het risico op nadelige resultaten, waaronder progressie naar levercirrose, leverkanker, decompensatie of de dood, niet aanzienlijk verminderde.
In de huidige analyse keken de onderzoekers naar de progressie van de leverziekten nadat de therapie beëindigd was. De analyse omvatte 1.050 ‘HALT-C’-deelnemers, waarvan 60% met gevorderde fibrose en 40% met cirrose. Aangezien een onderhoudsbehandeling de progressie van de ziekte niet wijzigde, werden de behandelde en de onbehandelde controlepatiënten samengevoegd. De onderzoekers beoordeelden het tempo van de progressie naar cirrose gedurende 4 jaar en de klinische resultaten gedurende 8 jaar.
Resultaten.
• Tijdens de periode van 8 jaar follow-up, hebben er zich over het algemeen 679 lever-gerelateerde negatieve klinische resultaten voorgedaan bij 329 deelnemers.
• Bij patiënten met gevorderde fibrose was de kans op de progressie naar cirrose 9,9% per jaar.
• Negatieve klinische resultaten kwamen voor de eerste keer vaker voor onder mensen die begonnen met cirrose (7,5% per jaar) dan onder degenen die begonnen met gevorderde fibrose (3,3% per jaar).
• Gedurende de periode van 8 jaar follow-up, onderging 12,2% van de patiënten met gevorderde fibrose en 31,5% van degenen met cirrose een levertransplantatie, of ze overleden.
• Het meest voorkomende eerste negatief resultaat was het bereiken van een ‘Child-Turcotte-Pugh’-score (CTP-score) van 7 of hoger.
• Het tweede meest voorkomende negatief klinisch resultaat was leverkanker.
• Bij de patiënten met een CTP-score van 7 of hoger, steeg het percentage van latere negatieve resultaten tot 12,9% per jaar, waaronder een sterftecijfer van 10,0% per jaar.
• De leeftijd en het geslacht van de patiënten hebben geen invloed op de rata van de resultaten.
• Het aantal bloedplaatjes bij de uitgangssituatie was een sterke voorspeller van alle negatieve klinische resultaten.
Op basis van deze bevindingen, concludeerden de onderzoekers:
“Onder patiënten met gevorderde hepatitis C, die faalden na een therapie van Peginterferon en Ribavirine, telt men een hoog aantal lever-gerelateerde negatieve resultaten, waaronder sterfgevallen en levertransplantaties, vooral van zodra de CTP-score ten minste 7 bereikt”.
TELAPREVIR PLUS STANDAARDTHERAPIE KAN IN MINDER TIJD GENEZING HEP C BEREIKEN.
Originele titel: Telaprevir plus Standard Therapy Can Produce Hepatitis C Cure in Less Time
Bron: www.hivandhepatitis.com, 16 september 2011
De kans op een aanhoudende respons verhoogt door de toevoeging van Telaprevir, een proteaseremmer van het hepatitis C-virus (HCV), aan gepegyleerde Interferon plus Ribavirine. Veel patiënten bereikten een genezing met een kortere therapieduur, hebben onderzoekers gemeld in de editie van 15 september 2011 van het ‘New England Journal of Medicine’.
Kenneth Sherman en zijn collega-onderzoekers van het ‘ILLUMINATE’ studieteam voerden een onderzoek uit ter vergelijking van de rata van ‘aanhoudende virologische respons’ (SVR), of niet detecteerbaar HCV-RNA 24 weken na de voltooiing van de therapie, onder eerder onbehandelde patiënten met HCV genotype 1 (2 groepen met verschillende behandelingsduur).
“Mensen met het moeilijk te behandelen genotype 1 moeten vaak een volledige kuur van 48 weken gepegyleerde Interferon/Ribavirine volgen om SVR te bereiken, en zelfs dan bereikt ongeveer de helft geen genezingâ€, merkten de auteurs van de studie op als achtergrond.
De onderzoekers schreven 540 behandelingsnaïeve chronische hepatitis C-patiënten in die besmet waren met genotype 1. Alle deelnemers kregen eerst gedurende 12 weken Telaprevir toegediend in een dosis van 750 mg elke 8 uur, plus 1 keer per week 180 mcg gepegyleerde Interferon alfa-2a (Pegasys) en elke dag 1.000 tot 1.200 mg aan het gewicht aangepaste Ribavirine (T12PR12).
Vervolgens stopten de deelnemers met Telaprevir en ze namen alleen gepegyleerde Interferon/Ribavirine verder in. Patiënten die een uitgebreide snelle virologische respons bereikten (eRVR of niet detecteerbaar HCV-RNA na 4 en na 12 weken), werden in week 20 willekeurig toegewezen om verder gepegyleerde Interferon/Ribavirine te nemen gedurende 4 weken (T12PR24) of gedurende 28 weken (T12PR48). De eerste groep werd hierdoor gedurende een totale periode van 24 weken behandeld, terwijl de tweede groep de standaardperiode van 48 weken volgde.
Resultaten.
• Over het algemeen ervaarden 352 van de 540 patiënten, of 65%, een uitgebreide snelle virologische respons.
• Het algemene percentage van aanhoudende virologische respons was 72%.
• 322 patiënten met een uitgebreide RVR werden willekeurig toegewezen aan de 2 armen van de voortgezette behandeling:
• 149 van de 162 mensen in de T12PR24-groep (92%) bereikten SVR
• 140 van de 169 mensen in de T12PR48-groep (88%) bereikten SVR
• Het verschil van 4% viel goed binnen de vooraf ingestelde marge van 10,5%, die aangeeft dat de kortere behandelingsduur niet inferieur was aan de langere duur.
• 64% van de patiënten zonder uitgebreide RVR, die toegewezen werden aan de arm met de langere duur, bereikte SVR.
• De bijwerkingen omvatten:
• uitslag (bij 37% van de patiënten, waarvan 5% ernstige uitslag)
• bloedarmoede (bij 39% van de patiënten, waarvan 6% ernstige bloedarmoede)
• 18% van het totale deelnemersaantal stopte met de studiemedicijnen vanwege bijwerkingen, met een hoger aantal onder degenen die gerandomiseerd werden naar de arm met een langere behandelingsduur (1% in T12PR24 versus 12% in T12PR48).
• Uit de opvolging van de patiënten zonder aanhoudende virologische respons bleek dat 55% van de mensen die oorspronkelijk resistente HCV hadden, geen resistente varianten meer vertoonden tijdens hun laatste bezoek (mediane follow-up van 43 weken).
“We vonden dat een behandelingsregime van 24 weken Peginterferon/Ribavirine, met Telaprevir toegevoegd gedurende de eerste 12 weken, niet inferieur was aan een regime van 48 weken Peginterferon/Ribavirine, met Telaprevir toegevoegd gedurende de eerste 12 weken, bij patiënten met een chronische HCV-infectie van genotype 1, die niet eerder behandeld werden en die een uitgebreide snelle virologische respons vertoonden”, besloten de auteurs van de studie.
“Bijna twee derde van de ingeschreven patiënten bereikte deze definitie en kwam in aanmerking voor een verkorte duur van de therapie”, gingen ze verder.
“Hierdoor ondersteunt deze studie het concept van een respons-geleide therapie. Het aantal ‘relapsers’ (personen met een terugval) was laag en was niet significant verschillend tussen de groep van 24 weken en de groep van 48 weken”.
ONTDEKKING KAN ONTWIKKELING VAN HEPATITIS C-VACCIN STEUNEN.
Originele titel: Discovery May Aid Development of Hepatitis C Vaccine
Bron: www.hivandhepatitis.com, 16 september 2011
Australische onderzoekers hebben nieuw licht geworpen op het natuurlijke verloop van hepatitis C (HCV) door bij 4 patiënten een longitudinale genetische analyse van het virus uit te voeren vanaf de eerste paar weken na de infectie tot aan de resolutie (ofwel de spontane klaring van het virus, ofwel een chronische infectie).
Zoals vermeld in het nummer van 1 september 2011 van het tijdschrift ‘PLoS Pathogens’, identificeerden Rowena Bull en haar collega’s 2 ‘knelpunten’ waarop de genetische diversiteit van HCV laag is: het eerste tijdstip is gesitueerd onmiddellijk na de overdracht, het tweede ongeveer 100 dagen na de infectie. Deze informatie zou de ontwikkeling van een preventief vaccin of van meer effectieve therapieën kunnen helpen. Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht, dat uitgegeven werd door de Universiteit van New South Wales, met een beschrijving van de studie en haar bevindingen.
De hoop op een effectief vaccin en op een behandeling tegen de potentieel dodelijke hepatitis C-infectie heeft een belangrijke impuls gekregen na de ontdekking van twee ‘Achilleshielen’ binnen in het virus.
Een team van medische onderzoekers van de Universiteit van New South Wales (UNSW) bestudeerde individuen met een hoog risico voor hepatitis C-infecties (HCV), waaronder een aantal risico’s die geïdentificeerd werden binnen een paar weken na het begin van de infectie.
Met behulp van een nieuwe techniek (nieuwe generatie van diepe sequentiebepaling) en van geavanceerde computeranalyses, was het team, onder leiding van Professor Andrew Lloyd en Professor Peter White, in staat om de ‘stichter’ van het virus (verantwoordelijk voor de eerste infectie) te identificeren. Vervolgens noteerden ze de wijzigingen binnen het virus, wanneer het aangevallen werd door het immuunsysteem.
“We ontdekten dat hepatitis C niet één, maar twee ‘Achilleshielen’ heeft, die mogelijkheden bieden voor de ontwikkeling van een vaccin”, zei Dr. Fabio Luciani van het ‘Onderzoekscentrum voor Ontsteking en Infectie’ van het UNSW, en biostatisticus van het onderzoeksteam. “Als we het immuunsysteem vroeg kunnen helpen bij het aanvallen van het virus op deze zwakke punten, dan zouden we de infectie volledig uit het lichaam kunnen elimineren”, zei hij.
Teamlid en viroloog Dr. Rowena Bull zei dat de ontdekking van deze zwakste schakels betekent dat vaccinonderzoekers zich nu kunnen toespitsen op de meest waarschijnlijke, succesvolle wegen. “Het eerste zwakke punt werd geïdentificeerd bij de transmissie zelf, wanneer het virus moet overleven tijdens de overdracht van de ene persoon naar de andere”, zei Dr. Bull. “Het tweede zwakke punt, en verrassend om vast te stellen, was de aanzienlijke daling van de diversiteit van de virale varianten, bij elk bestudeerd individu, ongeveer drie maand na de besmetting, rond de tijd waarop het immuunsysteem zich begint te verdedigen tegen het virus. Een lager aantal varianten betekent dat het virus gemakkelijker aan te vallen is”.
Studieleider Professor Lloyd zei dat de ontdekkingen belangrijk waren, omdat ze de mogelijkheid bieden om reeds lang bestaande belemmeringen te overwinnen voor de ontwikkeling van een hepatitis C-vaccin. “Tot op heden is hepatitis C moeilijk aan te pakken met enkelvoudige interventies, want er zijn veel verschillende stammen van het virus”, zei hij. “Bovendien muteert het hepatitis C-virus zeer snel, net zoals HIV, en het kan overleven als een complexe familie van gemuteerde virussen binnen elke besmette persoon. Dit betekent dat het virus de inspanningen, die het immuunsysteem uitvoert om het onder controle te houden, kan ontwijken”, zei Professor Lloyd. “Meer nog: een derde van de besmette mensen kan een effectieve immuunrespons hebben, die het virus al vroeg elimineert. Dit betekent dat belangrijke initiële immuunreacties moeilijk te identificeren en te bestuderen waren, omdat vroege infecties en eliminaties onopgemerkt kunnen blijven”.
Professor Lloyd zei dat er nu gewerkt moet worden aan de identificatie van de belangrijkste immunologische functies van de ‘stichtende’ virussen, om zo nieuwe vaccins te begeleiden. “Verder onderzoek zal de mate van de immuunrespons testen tegen deze ‘stichtende’ virussen in een cohort van zeer vroeg geïnfecteerde personen”, zei hij.
Het onderzoeksteam omvatte leden van het Kirby Institute van het UNSW, van The University of Western Australia en van de Murdoch University, en het werd gesponsord door een toelage van de ‘Nationale Raad voor Gezondheid en Medisch Onderzoek van Australië’ (NHMRC) en door toelagen van het ‘Australisch Centrum voor Virologie van HIV en Hepatitis’.
BMS-790052 PLUS STANDAARDTHERAPIE GENEEST MEESTE HEP C-PATIËNTEN MET GENOTYPE 1.
Originele titel: BMS-790052 plus Standard Therapy Cures Most Genotype 1 Hepatitis C Patients
Bron: www.hivandhepatitis.com, 20 september 2011
Tot 83% van de behandelingsnaïeve hepatitis C-patiënten met het moeilijk te behandelen genotype 1 bereikte een aanhoudende virologische respons (SVR) met de experimentele HCV NS5A-remmer ‘BMS-790052’ plus gepegyleerde Interferon en Ribavirine, volgens gegevens die deze week in Chicago voorgesteld werden tijdens de 51ste Wetenschappelijke Conferentie over Antimicrobiële Stoffen en Chemotherapie (ICAAC 2011/Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy).
BMS-790052 is de eerste direct werkende antivirale stof die de complexe HCV NS5A-replicatie remt. De precieze functie van NS5A wordt nog niet volledig begrepen, maar het lijkt een cruciale rol te spelen in de virale replicatie, waaronder de bevordering van de activiteit van de aangrenzende NS5B-polymerase en van de modulering van trajecten voor cel-signalering.
Stanislas Pol en zijn collega’s van de ‘Université Paris V’ (René Descartes) voerden een dubbelblinde Fase II-studie uit voor de vergelijking van de veiligheid en de werkzaamheid van BMS-790052 versus een placebo, in combinatie met de standaardtherapie.
De analyse omvatte 48 eerder onbehandelde chronische hepatitis C-patiënten met genotype 1. Ongeveer twee derde was mannelijk en de gemiddelde leeftijd was ongeveer 50 jaar. Ongeveer 80% was blank, twee derde had HCV genotype 1a, en ongeveer een derde had het meest gunstige IL28B-genpatroon.
De deelnemers werden willekeurig uitgekozen om gedurende 48 weken eenmaal per dag BMS-790052 in te nemen, in doses van 3 mg, 10 mg of 60 mg, of anders een placebo, samen met Peginterferon alfa-2a (Pegasys) plus aan het gewicht aangepaste Ribavirine.
Zoals gemeld op de EASL-conferentie in april, vertoonde 83% van de deelnemers in de best presterende dosisarm van BMS-790052 (10 mg) een uitgebreide snelle virologische respons, of een niet detecteerbare virale lading zowel in week 4 als in week 12. En 92% vertoonde een aanhoudende respons 12 weken na het voltooien van de therapie.
De onderzoekers stelden de SVR24-gegevens voor tijdens ICAAC 2011.
Resultaten.
• De percentages van SVR24 werden als volgt vastgesteld:
• arm van 3 mg BMS-790052: 42%
• arm van 10 mg BMS-790052: 83%
• arm van 60 mg BMS-790052: 83%
• placebo-arm: 25%
• In week 48 was de totale frequentie van ernstige bijwerkingen, van bijwerkingen die leidden tot de stopzetting van de behandeling, en van specifieke belangrijke voorvallen, statistisch vergelijkbaar in de 3 groepen met BMS-790052 en in de placebogroep:
• 1 patiënt (ongeveer 8%) in elk van de dosisgroepen van BMS-790052 ervaarde ernstige bijwerkingen, vergeleken met geen enkele patiënt in de controlegroep die een placebo kreeg.
• 1 patiënt (ongeveer 8%) in de groepen met 3 mg en 10 mg BMS-790052, 4 personen (33%) in de groep van 60 mg, en 2 patiënten (ongeveer 17%) in de placebogroep, stopten met de behandeling ten gevolge van bijwerkingen.
• De toevoeging van BMS-790052 aan gepegyleerde Interferon/Ribavirine leidde niet tot een merkbare toename van bloed-gerelateerde bijwerkingen, levertoxiciteit of huidproblemen.
• 3 mensen (25%) in de groepen van 10 mg en 60 mg BMS-790052, 1 persoon (8%) in de groep van 3 mg, en 2 personen (17%) in de placebogroep, hadden ‘erythropoiëtine’ nodig voor het beheer van hun bloedarmoede.
“BMS-790052, in combinatie met gepegyleerde Interferon/Ribavirine, bereikt hogere genezingspercentages dan gepegyleerde Interferon/Ribavirine alleen, bij personen met een HCV-infectie van genotype 1″, besloten de onderzoekers. “De vroege onderdrukking van HCV-RNA (d.w.z. cEVR/complete vroege virologische respons) kan een vroege identificatie toestaan van de patiënten die SVR kunnen bereiken”.
Gebaseerd op deze veelbelovende bevindingen, gaf Bristol-Myers Squibb aan dat het begonnen is met klinische proeven van Fase III met BMS-790052.
PHARMASSET START STUDIE VAN ORALE REGIMES MET PSI-7977 EN PSI-938 VOOR ALLE GENOTYPES VAN HCV.
Originele titel: Pharmasset Starts Trial of PSI-7977 and PSI-938 Oral Regimens for All HCV Genotypes
Bron: www.hivandhepatitis.com, 23 september 2011
Vorige week kondigde Pharmasset de opening aan van een nieuwe Fase II b klinische proef, die PSI-7977 en PSI-938, twee experimentele nucleotide HCV-polymeraseremmers van het bedrijf, zal testen in verschillende Interferon-sparende, orale regimes, met of zonder Ribavirine.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht, dat uitgegeven werd door Pharmasset, met een beschrijving van de studie.
Pharmasset Inc. (Nasdaq:VRUS) kondigde vandaag (13 september 2011) aan dat de screening begonnen is voor een internationale Fase II b-studie van PSI-7977 en PSI-938, twee nucleotide analoge polymeraseremmers voor de behandeling van chronische hepatitis C (HCV). De ‘QUANTUM-studie’ zal Interferon-vrije regimes evalueren, van 400 mg PSI-7977 QD [eenmaal per dag] en 300 mg PSI-938 QD, met en zonder Ribavirine, toegediend gedurende 12 of 24 weken, bij HCV-patiënten die nog niet eerder behandeld werden. De studie zal ook het gebruik van een monotherapie met PSI-938 evalueren.
“We worden aangemoedigd door de vroege gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid die gegenereerd worden met onze nucleotide-analogen PSI-7977 en PSI-938″, verklaarde Michelle Berrey, MD, MPH, Chief Medical Officer van Pharmasset. “De QUANTUM-studie is de eerste Interferon-vrije, volledig nucleotide studie met SVR als eindpunt. De mogelijkheid om alle genotypes van HCV op te nemen werd ondersteund door gegevens uit de NUCLEAR-studie en door de Interferon-vrije takken van de ELECTRON-studie. Verdere gegevens uit de ELECTRON-studie worden later dit jaar verwacht”.
Over de Fase II b QUANTUM-studie.
Deze studie is ontworpen voor ongeveer 450 patiënten met chronische HCV, van alle virale genotypes, die nog niet eerder behandeld werden.
Het primaire eindpunt van de studie zal ‘SVR24’ zijn, een aanhoudende virologische respons 24 weken na de voltooiing van de therapie.
De patiënten zullen gelijkmatig gerandomiseerd worden naar de volgende armen:
• PSI-938 alleen
• PSI-938 en PSI-7977
• PSI-7977 en Ribavirine
• PSI-938, PSI-7977 en Ribavirine
• Placebogroep
Alle therapie-armen zullen zowel gedurende 12 weken als gedurende 24 weken bestudeerd worden, met een controle van de placebogroep na 24 weken.
De HCV-patiënten zullen gestratificeerd worden volgens IL28B-status en HCV-RNA bij de uitgangssituatie, om het evenwicht binnen de cohorten te garanderen.
Er zullen zowel cirrotische als niet-cirrotische patiënten ingeschreven worden in de studie.
> Overzicht
ONDERBEREKENDE POPULATIES VERHOGEN RAMING VAN WERKELIJKE PREVALENTIE VAN HEPATITIS C IN V.S.
Originele titel: Undercounted Populations Raise Estimate of True U.S. Hepatitis C Prevalence
Bron: www.hivandhepatitis.com, 23 september 2011
Het aantal mensen met een hepatitis C-virusinfectie (HCV) ligt in de V.S. waarschijnlijk hoger dan de gebruikelijke schatting vanwege de onderberekening van risicovolle populaties (in huishoudelijke enquêtes), waaronder gevangenen, daklozen en injecterende druggebruikers, hebben onderzoekers gemeld in de editie van september 2011 van het tijdschrift ‘Liver International’.
Volgens de meest gebruikte raming, lijden ongeveer 4 miljoen mensen, of 1,6% van de Amerikaanse bevolking, aan hepatitis C. Deze schatting is gebaseerd op gegevens uit de ‘National Health and Nutrition Examination Survey’ (NHANES, nationaal onderzoek over gezondheid en voeding). Dit onderzoek verzamelt periodiek informatie over de gezondheid en het welzijn van een steekproef van meer dan 15.000 mensen in Amerikaanse huishoudens. Maar omdat de ‘NHANES’ alleen onderzoek doet bij de niet-geïnstitutionaliseerde burgerbevolking, kunnen verscheidene groepen, die een hoger risico lopen op hepatitis C, niet meegeteld worden, wat leidt tot een onderschatting van de totale prevalentie.
In de huidige analyse, doorzochten Eric Chak en zijn collega’s van de Universiteit van Californië in Los Angeles de database van ‘MEDLINE’ en ook andere databases van het ‘Bureau of Justice Statistics’, van het ‘Center for Medicare and Medicaid’, en van individuele correctionele instellingen. Ze gingen op zoek naar epidemiologische studies over HCV bij populaties met een hoge prevalentie. Ze bekeken ook prevalentiestudies vanaf 1975, toen de eerste gevallen gemeld werden van ‘niet-A/niet-B’-hepatitis (de voormalige aanwijzing van hepatitis C).
De onderzoekers richtten zich vooral op groepen die niet bemonsterd werden door de ‘NHANES’: opgesloten personen, daklozen, bewoners van bejaardentehuizen, gehospitaliseerde patiënten en militair personeel in actieve dienst. Ze namen in hun analyse ook sommige populaties op met hoge percentages van HCV, die potentieel onderberekend werden door de ‘NHANES’: werknemers in de gezondheidszorg, nierpatiënten met dialyse van lange termijn, injecterende en niet-injecterende druggebruikers, en veteranen.
Resultaten.
• Studies bij gevangenen stelden een HCV-prevalentie vast die varieerde van 23,1% tot 41,2%.
• Studies bij daklozen, waaronder ook bewoners van schuilplaatsen en welzijnshotels, varieerden van 22,2% tot 52,5%.
• Twee onderzoeken bij dakloze veteranen rapporteerden prevalentiepercentages van 41% en 44%, en de hoogste rata werden gevonden onder daklozen met HIV: 65% en 69,1%.
• De prevalentie van hepatitis C onder injecterende druggebruikers liep sterk uiteen, van 27% tot 93%, met lagere percentages onder jongere mensen en bij personen met een kortere injectiegeschiedenis.
• De prevalentie onder niet-injecterende druggebruikers varieerde van 3,9% tot 31,8%, maar de studies controleerden niet altijd het gelijktijdig gebruik van zowel ingespoten als niet-geïnjecteerde gebruikte drugs.
• De ‘NHANES’ vond een HCV-prevalentie van 57,5% onder injecterende druggebruikers, wat ‘een goede schatting lijkt te zijn’ van de werkelijke HCV-prevalentie in deze groep.
• Studies van veteranen vonden een HCV-prevalentie die varieerde van 5,5% tot 10,7%, wat hoger is dan de 2,8% bij de veteranen in de ‘NHANES’.
• Eén studie van militairen in actieve dienst vond een lage prevalentie van HCV van 0,48% (misschien gedeeltelijk te danken aan de verplichte drugtesten en aan het laag aantal injecterende druggebruikers).
• De algemene HCV-prevalentie onder werknemers in de gezondheidszorg (waarvan de meeste studies keken naar personeel op de spoedafdeling) varieerde van 0,9% tot 3,6%, wat vergelijkbaar is met het percentage van de algemene bevolking van de ‘NHANES’.
• Uit één studie bleek dat 4,5% van de rusthuisbewoners HCV-positief was.
• De HCV-prevalentie onder gehospitaliseerde patiënten varieerde van 4% tot 20,3%.
• De totale prevalentie van HCV onder hemodialysepatiënten was 7,8% in de meest recente nationale studie van 2002, wat minder is dan de 10,4% in 1995.
• Mensen met hemofilie, die bloedproducten kregen vóór 1987, hebben een zeer hoge prevalentie van hepatitis C, variërend van 76.3% tot 100%, maar het risico van overdracht via bloed of bloedproducten is ‘bijna geëlimineerd’ sinds de komst van nauwkeurige screenings in 1992.
• Uit de meest conservatieve schattingen blijkt dat er ten minste 372.754 opgesloten personen, 142.761 daklozen en 6.805 militairen in actieve dienst niet meegeteld werden in de ‘NHANES’.
• De meest conservatieve schatting suggereert dat er momenteel over het algemeen 5,2 miljoen mensen met hepatitis C zijn in de V.S. (omvang van 5,2 tot 7,1 miljoen).
• Ongeveer 1,9 miljoen van deze personen werd niet meegeteld in de meest recente enquête van de ‘NHANES’ (omvang van 1,9 tot 3,8 miljoen).
“Onze resultaten wijzen erop dat HCV-infecties vaker kunnen voorkomen dan eerder gedacht werd en ze onderstrepen het belang van meer omvattende bemonstering onder personen met een hoog risico voor chronische HCV-infecties”, vatten de onderzoekers samen. “Samen met recente projecties van de dramatische stijging van HCV-gerelateerde complicaties in de komende 20 jaar, markeren deze bevindingen de last van HCV-infecties, vooral in populaties met een hoog risico. Ze onderstrepen ook het belang van voorlichtingsprogramma’s en van preventieprogramma’s, die zich op deze personen moeten richten voordat ze besmet worden, of voordat ze complicaties op lange termijn ontwikkelen als ze reeds besmet zijn”, werkten de auteurs uit in hun discussie. “Misschien komt de grootste bijdrage tot de recente daling van de HCV-prevalentie onder injecterende druggebruikers, de grootste risicogroep, van programma’s m.b.t. schadeverminderingâ€, voegden ze eraan toe om af te sluiten. “Onze bevindingen onderstrepen het belang van interventies die nodig zijn om nieuwe infecties in risicogroepen te verminderen”.
NALEVING VAN INTERFERONTHERAPIE VOOR HEPATITIS C GLIPT WEG NA VERLOOP VAN TIJD.
Originele titel: Adherence to Interferon-Based Therapy for Hepatitis C Slips Over Time
Bron: www.hivandhepatitis.com, 5 oktober 2011
De naleving van een Interferontherapie voor hepatitis C-virusinfecties (HCV) heeft de neiging om af te nemen na verloop van tijd. En een minder goede therapietrouw leidt tot een lagere kans op een aanhoudende virologische respons, hebben onderzoekers gemeld in de uitgave van 20 september 2011 van ‘Annals of Internal Medicine’.
Een goede naleving van een hepatitis C-behandeling is belangrijk voor het bereiken van een goede respons. Verschillende studies hebben geconstateerd dat een therapietrouw van ‘80/80/80’ (ten minste 80% nemen van de voorgeschreven dosis Interferon en 80% van de voorgeschreven dosis Ribavirine gedurende ten minste 80% van de standaardduur van de therapie) geassocieerd wordt met een hoger percentage van aanhoudende virologische respons (SVR). Maar men begrijpt nog niet volledig de factoren die een goede therapietrouw en de wijzigingen na verloop van tijd voorspellen.
Vincent Lo Re en zijn collega’s, van de ‘Perelman School of Medicine’ van de Universiteit van Pennsylvania en van het ‘Philadelphia Veterans Affairs Medical Center’, evalueerden de relatie tussen de therapietrouw bij een hepatitis C-behandeling en de vroege en de aanhoudende virologische respons. Ze keken vooral naar veranderingen in die therapietrouw na verloop van tijd en naar de risicofactoren voor niet-naleving.
Deze retrospectieve cohortstudie analyseerde gegevens uit de ‘National Veterans Affairs Hepatitis C Clinical Case Registry’ (register met klinische gevallen van hepatitis C). De analyse omvatte 5.706 hepatitis C-patiënten, met HCV-genotypes 1, 2, 3 of 4, die tussen 2003 en 2006 ten minste één voorschrift gekregen hadden voor zowel gepegyleerde Interferon als Ribavirine.
De therapietrouw werd berekend met intervallen van 12 weken, aan de hand van gegevens over de aanvulling van de apotheek. Er waren twee eindpunten:
• EVR of vroege virologische respons (daling van HCV-RNA van ten minste 2 log op 12 weken)
• SVR of aanhoudende virologische respons (niet detecteerbaar HCV-RNA 24 weken na het einde van behandeling)
Resultaten.
• De waarschijnlijkheid van een vroege virologische respons verhoogde met hogere niveaus van de therapietrouw voor Ribavirine tijdens de eerste 12 weken:
• patiënten met HCV van genotype 1 of 4: 37% EVR met < 40% therapietrouw versus 63% EVR met 91% tot 100% therapietrouw
• patiënten met HCV van genotype 2 of 3: respectievelijk 67% EVR versus 91%
• Tijdens het tweede, derde en vierde interval van 12 weken, steeg de waarschijnlijkheid van een aanhoudende virologische respons, bij patiënten met HCV van genotype 1 of 4, met een hogere therapietrouw voor Ribavirine.
• De resultaten waren vergelijkbaar bij de therapietrouw voor gepegyleerde Interferon.
• De gemiddelde therapietrouw voor Interferon daalde met 3,4% per interval van 12 weken.
• De gemiddelde therapietrouw voor Ribavirine daalde met 6,6% per interval van 12 weken.
• Patiënten die tijdens hun behandeling ook groeifactoren voor hun bloedcellen kregen (erythropoiëtine voor anemie of kolonie-stimulerende factoren voor neutropenie), of die ook medicijnen innamen voor hun schildklier, hadden een hogere gemiddelde therapietrouw.
Op basis van deze bevindingen, concludeerden de auteurs van de studie: “De vroege en de aanhoudende virologische respons verhoogden met hogere niveaus van therapietrouw voor Interferon en Ribavirine”. “De therapietrouw voor beide antivirale middelen daalde na verloop van tijd, maar toch meer voor Ribavirine”, voegden ze er aan toe.
“Onze bevindingen komen er op een bijzonder goed moment, aangezien vele chronische hepatitis C-patiënten momenteel direct-werkende antivirale middelen voorgeschreven krijgen. Deze medicijnen hebben een complex doseringsschema, dat voor deze patiënten mogelijk nog moeilijker te handhaven is dan de standaardtherapie met 2 medicamenten”, zei Lo Re in een persbericht van de Universiteit van Pennsylvania. “Uit deze gegevens blijkt dat we interventies moeten ontwikkelen en testen om patiënten te helpen, zodat ze meer succes zouden hebben bij het innemen van hun geneesmiddelen, en opdat ze de beste kans op genezing zouden hebben”.
“We weten dat de bijwerkingen van deze medicijnen grote belemmeringen zijn voor de naleving van de geneesmiddelen. Mensen voelen zich niet goed als ze deze middelen innemen”, vervolgde hij. “Als we die problemen kunnen identificeren, en als we ze behandelen wanneer ze zich voordoen, kunnen patiënten meer gemotiveerd worden, en dan zullen ze zich ook goed genoeg voelen om door te gaan met hun voorgeschreven regime”.
FDA KEURT AUTO-INJECTOR VOOR PEGASYS GOED VOOR HEPATITIS C-PATIËNTEN.
Originele titel: FDA Approves Pegasys Autoinjector for Hepatitis C Patients
Bron: www.hivandhepatitis.com, 11 oktober 2011
De Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) heeft onlangs een auto-injector goedgekeurd voor gepegyleerde Interferon alfa-2a, waardoor het makkelijker zal worden voor hepatitis C-patiënten om hun medicatie zelf toe te dienen.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een aankondiging van de FDA met een beschrijving van de auto-injector.
Op 29 september 2011 keurde de ‘Food and Drug Administration’ een wegwerpbare auto-injector goed voor de toediening van 135 mcg/0,5 ml en 180 mcg/0,5 ml Pegasys (Peginterferon alfa-2a), een antiviraal middel voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) dat door subcutane injectie toegediend moet worden.
Pegasys is beschikbaar in een ampul of in een voorgevuld spuitje, en nu dus ook in een wegwerpbare auto-injector van 135 mcg/0,5 ml en 180 mcg/0,5 ml. De bijsluiter en de medicatiegids zijn bijgewerkt met nieuwe informatie en gebruiksinstructies voor de wegwerpbare auto-injector.
Omdat de auto-injectors ontworpen zijn om de volledige inhoud toe te dienen, mogen deze auto-injectors alleen gebruikt worden voor patiënten die de volledige dosis nodig hebben (180 of 135 mcg). Als de vereiste dosis niet beschikbaar is in een auto-injector, moet men voorgevulde spuitjes of flesjes gebruiken om de vereiste dosis toe te dienen. De auto-injector is alleen geschikt voor subcutane toediening.
MENSEN MET METHADON ONDERHOUDSTHERAPIE KUNNEN SUCCESVOL BEHANDELD WORDEN VOOR HEPATITIS C.
Originele titel: People on Methadone Maintenance Can Be Successfully Treated for Hepatitis C
Bron: www.hivandhepatitis.com, 14 oktober 2011
Opiatengebruikers met een methadon onderhoudstherapie kunnen succesvol behandeld worden voor chronische hepatitis C-virusinfecties (HCV) en ze kunnen vergelijkbare resultaten bereiken met die van patiënten zonder methadontherapie, volgens gegevens die deze week in Belgrado voorgesteld werden op de 13de Europese Aidsconferentie (EACS 2011/European AIDS Conference).
Gedeeld gebruik van injectie-apparatuur voor drugs is een belangrijke risicofactor, zowel voor HIV-infecties als voor HCV-infecties. Naar schatting 30% van de mensen met HIV lijdt ook aan HCV. Een dergelijke co-infectie wordt geassocieerd met een snellere ziekteprogressie en met minder goede reacties op een Interferontherapie. Maar de resultaten van druggebruikers die een substitutietherapie voor opioïden volgen, zoals een methadon onderhoudstherapie, werden nog niet goed onderzocht. Sommige clinici hebben geaarzeld om actieve of voormalige druggebruikers te behandelen – grotendeels te wijten aan hun bezorgdheid over de minder goede therapietrouw bij deze populatie – maar de huidige behandelingsrichtlijnen stellen dat druggebruik geen contra-indicatie is en dat patiënten beoordeeld moeten worden op individuele basis, ongeacht hun voorgeschiedenis over eventueel druggebruik.
Karin Neukam en haar collega’s van het ‘Hospital Universitario de Valme’ in Sevilla (Spanje) vergeleken de behandelingsrespons bij hepatitis C-patiënten – grotendeels injecterende druggebruikers – die al of niet een methadon onderhoudstherapie volgden. Deze prospectieve cohortstudie omvatte 214 chronische hepatitis C-patiënten, van de polikliniek van een universitair ziekenhuis in Sevilla, die met een behandeling van gepegyleerde Interferon plus Ribavirine begonnen tussen januari 2003 en mei 2010. Iets meer dan een derde van de deelnemers (38%) kreeg een methadon onderhoudstherapie en 62% volgde geen dergelijke therapie. Een meerderheid van de mensen in beide groepen had een voorgeschiedenis van injecterend druggebruik, maar dit kwam (niet verrassend) meer voor onder ontvangers van methadon (84% versus 63%). De meeste deelnemers waren mannen (88% in de methadongroep, 77% in de niet-methadongroep) en de gemiddelde leeftijd was ongeveer 42 jaar. Iets meer dan 25% in beide armen was HIV-positief. Methadongebruikers hadden iets minder kans op het gunstige IL28B ‘CC’ gen-patroon en meer kans op cirrose, maar ze hadden ook aanzienlijk minder kans op de moeilijk te behandelen HCV-genotypes 1 of 4.
Resultaten.
• Bijna alle deelnemers in beide studiegroepen meldden 80% of nog betere trouw aan hun hepatitis C-therapie.
• In een analyse over ‘het voornemen tot behandelen’, waren de percentages van aanhoudende virologische respons (SVR), of voortdurend niet-detecteerbaar HCV-RNA 24 weken na de voltooiing van de behandeling, vergelijkbaar in de methadongroep en in de niet-methadongroep:
• algemeen: 48% in beide groepen
• genotypes 1 of 4: respectievelijk 35% versus 42%
• genotypes 2 of 3: respectievelijk 69% versus 65%
• Hetzelfde patroon werd gezien in een analyse tijdens de behandeling zelf:
• algemeen: respectievelijk 57% versus 59%
• genotypes 1 of 4: respectievelijk 39% versus 48%
• genotypes 2 of 3: respectievelijk 76% versus 71%
• Mensen met een co-infectie van HIV/HCV, met hoog HCV-RNA bij de uitgangssituatie, met het ongunstige IL28B gen-patroon en met cirrose bij de uitgangssituatie, hadden minder kans om een aanhoudende respons te bereiken.
• Andere factoren, zoals geslacht, een voorgeschiedenis van injecterend druggebruik, depressie en de dosis Ribavirine, werden niet aanzienlijk geassocieerd met de behandelingsrespons.
• Andere resultaten waren ook vergelijkbaar in de methadongroep en in de niet-methadongroep:
• herval na de behandeling: respectievelijk 11% versus 12%
• virologische doorbraak: 1% in beide groepen
• nul-respons: respectievelijk 22% versus 21%
• vrijwillige stopzetting: respectievelijk 12% versus 11%
• bijwerkingen: respectievelijk 5% versus 7%
“De werkzaamheid van een HCV-therapie bij patiënten met een methadon onderhoudstherapie is vergelijkbaar met de werkzaamheid die gevonden werd bij personen die geen methadon namen”, besloten de onderzoekers. “Patiënten met een methadon onderhoudstherapie moeten dus ook in aanmerking komen voor een behandeling met gepegyleerde Interferon plus Ribavirine”.
Deze bevindingen wijzen erop dat een methadon onderhoudstherapie niet beschouwd mag worden als een contra-indicatie voor hepatitis C-behandelingen.
De medevoorzitter van de sessie, Stefan Mauss van de ‘Heinrich-Heine-Universiteit’ in Düsseldorf, zei dat dit een zeer belangrijke studie was, en dat vooral Oost-Europa gegevens als deze nodig heeft om clinici en anderen ervan te overtuigen dat hepatitis C-patiënten met een methadontherapie succesvol behandeld kunnen worden.
FDA KEURT AUTO-INJECTOR VOOR PEGASYS GOED VOOR HEPATITIS C-PATIËNTEN.
Originele titel: FDA Approves Pegasys Autoinjector for Hepatitis C Patients
Bron: www.hivandhepatitis.com, 11 oktober 2011
De Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) heeft onlangs een auto-injector goedgekeurd voor gepegyleerde Interferon alfa-2a, waardoor het makkelijker zal worden voor hepatitis C-patiënten om hun medicatie zelf toe te dienen.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een aankondiging van de FDA met een beschrijving van de auto-injector.
Op 29 september 2011 keurde de ‘Food and Drug Administration’ een wegwerpbare auto-injector goed voor de toediening van 135 mcg/0,5 ml en 180 mcg/0,5 ml Pegasys (Peginterferon alfa-2a), een antiviraal middel voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) dat door subcutane injectie toegediend moet worden.
Pegasys is beschikbaar in een ampul of in een voorgevuld spuitje, en nu dus ook in een wegwerpbare auto-injector van 135 mcg/0,5 ml en 180 mcg/0,5 ml. De bijsluiter en de medicatiegids zijn bijgewerkt met nieuwe informatie en gebruiksinstructies voor de wegwerpbare auto-injector.
Omdat de auto-injectors ontworpen zijn om de volledige inhoud toe te dienen, mogen deze auto-injectors alleen gebruikt worden voor patiënten die de volledige dosis nodig hebben (180 of 135 mcg). Als de vereiste dosis niet beschikbaar is in een auto-injector, moet men voorgevulde spuitjes of flesjes gebruiken om de vereiste dosis toe te dienen. De auto-injector is alleen geschikt voor subcutane toediening.
MENSEN MET METHADON ONDERHOUDSTHERAPIE KUNNEN SUCCESVOL BEHANDELD WORDEN VOOR HEPATITIS C.
Originele titel: People on Methadone Maintenance Can Be Successfully Treated for Hepatitis C
Bron: www.hivandhepatitis.com, 14 oktober 2011
Opiatengebruikers met een methadon onderhoudstherapie kunnen succesvol behandeld worden voor chronische hepatitis C-virusinfecties (HCV) en ze kunnen vergelijkbare resultaten bereiken met die van patiënten zonder methadontherapie, volgens gegevens die deze week in Belgrado voorgesteld werden op de 13de Europese Aidsconferentie (EACS 2011/European AIDS Conference).
Gedeeld gebruik van injectie-apparatuur voor drugs is een belangrijke risicofactor, zowel voor HIV-infecties als voor HCV-infecties. Naar schatting 30% van de mensen met HIV lijdt ook aan HCV. Een dergelijke co-infectie wordt geassocieerd met een snellere ziekteprogressie en met minder goede reacties op een Interferontherapie. Maar de resultaten van druggebruikers die een substitutietherapie voor opioïden volgen, zoals een methadon onderhoudstherapie, werden nog niet goed onderzocht. Sommige clinici hebben geaarzeld om actieve of voormalige druggebruikers te behandelen – grotendeels te wijten aan hun bezorgdheid over de minder goede therapietrouw bij deze populatie – maar de huidige behandelingsrichtlijnen stellen dat druggebruik geen contra-indicatie is en dat patiënten beoordeeld moeten worden op individuele basis, ongeacht hun voorgeschiedenis over eventueel druggebruik.
Karin Neukam en haar collega’s van het ‘Hospital Universitario de Valme’ in Sevilla (Spanje) vergeleken de behandelingsrespons bij hepatitis C-patiënten – grotendeels injecterende druggebruikers – die al of niet een methadon onderhoudstherapie volgden. Deze prospectieve cohortstudie omvatte 214 chronische hepatitis C-patiënten, van de polikliniek van een universitair ziekenhuis in Sevilla, die met een behandeling van gepegyleerde Interferon plus Ribavirine begonnen tussen januari 2003 en mei 2010. Iets meer dan een derde van de deelnemers (38%) kreeg een methadon onderhoudstherapie en 62% volgde geen dergelijke therapie. Een meerderheid van de mensen in beide groepen had een voorgeschiedenis van injecterend druggebruik, maar dit kwam (niet verrassend) meer voor onder ontvangers van methadon (84% versus 63%). De meeste deelnemers waren mannen (88% in de methadongroep, 77% in de niet-methadongroep) en de gemiddelde leeftijd was ongeveer 42 jaar. Iets meer dan 25% in beide armen was HIV-positief. Methadongebruikers hadden iets minder kans op het gunstige IL28B ‘CC’ gen-patroon en meer kans op cirrose, maar ze hadden ook aanzienlijk minder kans op de moeilijk te behandelen HCV-genotypes 1 of 4.
Resultaten.
• Bijna alle deelnemers in beide studiegroepen meldden 80% of nog betere trouw aan hun hepatitis C-therapie.
• In een analyse over ‘het voornemen tot behandelen’, waren de percentages van aanhoudende virologische respons (SVR), of voortdurend niet-detecteerbaar HCV-RNA 24 weken na de voltooiing van de behandeling, vergelijkbaar in de methadongroep en in de niet-methadongroep:
• algemeen: 48% in beide groepen
• genotypes 1 of 4: respectievelijk 35% versus 42%
• genotypes 2 of 3: respectievelijk 69% versus 65%
• Hetzelfde patroon werd gezien in een analyse tijdens de behandeling zelf:
• algemeen: respectievelijk 57% versus 59%
• genotypes 1 of 4: respectievelijk 39% versus 48%
• genotypes 2 of 3: respectievelijk 76% versus 71%
• Mensen met een co-infectie van HIV/HCV, met hoog HCV-RNA bij de uitgangssituatie, met het ongunstige IL28B gen-patroon en met cirrose bij de uitgangssituatie, hadden minder kans om een aanhoudende respons te bereiken.
• Andere factoren, zoals geslacht, een voorgeschiedenis van injecterend druggebruik, depressie en de dosis Ribavirine, werden niet aanzienlijk geassocieerd met de behandelingsrespons.
• Andere resultaten waren ook vergelijkbaar in de methadongroep en in de niet-methadongroep:
• herval na de behandeling: respectievelijk 11% versus 12%
• virologische doorbraak: 1% in beide groepen
• nul-respons: respectievelijk 22% versus 21%
• vrijwillige stopzetting: respectievelijk 12% versus 11%
• bijwerkingen: respectievelijk 5% versus 7%
“De werkzaamheid van een HCV-therapie bij patiënten met een methadon onderhoudstherapie is vergelijkbaar met de werkzaamheid die gevonden werd bij personen die geen methadon namen”, besloten de onderzoekers. “Patiënten met een methadon onderhoudstherapie moeten dus ook in aanmerking komen voor een behandeling met gepegyleerde Interferon plus Ribavirine”.
Deze bevindingen wijzen erop dat een methadon onderhoudstherapie niet beschouwd mag worden als een contra-indicatie voor hepatitis C-behandelingen.
De medevoorzitter van de sessie, Stefan Mauss van de ‘Heinrich-Heine-Universiteit’ in Düsseldorf, zei dat dit een zeer belangrijke studie was, en dat vooral Oost-Europa gegevens als deze nodig heeft om clinici en anderen ervan te overtuigen dat hepatitis C-patiënten met een methadontherapie succesvol behandeld kunnen worden.
RICHTLIJNEN HEP C-BEHANDELING BIJGEWERKT MET BOCEPREVIR EN TELAPREVIR.
Originele titel: Hepatitis C treatment Guidelines Updated to Include Boceprevir and Telaprevir
Bron: www.hivandhepatitis.com, 18 oktober 2011
De ‘Amerikaanse Vereniging voor de Studie van Leverziekten’ (AASLD/American Association for the Study of Liver Diseases) heeft haar richtlijnen bijgewerkt voor de behandeling van chronische hepatitis C-virusinfecties (HCV) van genotype 1, als gevolg van de komst van nieuwe, direct werkende antivirale middelen (DAA’s/direct-acting antiviral agents).
De meest recente richtlijnen, die gepubliceerd werden in het nummer van oktober 2011 van het tijdschrift ‘Hepatology’ (gratis online beschikbaar), werden ook onderschreven door de ‘Infectious Diseases Society of America’ (IDSA/Amerikaanse Vereniging voor Besmettelijke Ziekten), door het ‘American College of Gastroenterology’ (Amerikaans College van Gastro-enterologie) en door de ‘National Viral Hepatitis Roundtable’ (Nationale Virale Hepatitis Ronde tafel).
De recente goedkeuring van de eerste 2 proteaseremmers van HCV, Boceprevir en Telaprevir, luidt ook een nieuw paradigma in voor de behandeling van hepatitis C. Deze medicijnen – en nog veel meer andere geneesmiddelen in de ontwikkelingspijplijn – richten zich op specifieke stappen van de virale levenscyclus. Momenteel worden ze nog gebruikt in combinatie met Interferontherapieën (die de reactie van het immuunsysteem tegen HCV stimuleren), maar er zijn studies aan de gang van Interferon-sparende, volledig orale DAA-combinatieregimes.
De richtlijnen van de AASLD bestrijken de preventie, de diagnose en de behandeling van chronische hepatitis C, gericht op HCV-genotype 1, het meest voorkomende type in de VS, en ook het moeilijkst te behandelen. Ze bespreken ook de weerstand tegen DAA’s, het beheer van bijwerkingen en overwegingen voor speciale populaties.
“Deze aanbevelingen bieden een door gegevens gesteunde aanpak om richtlijnen vast te leggen”, verklaren ze. De aanbevelingen zijn gebaseerd op formele beoordelingen en analyses van onlangs gepubliceerde internationale medische literatuur, waaronder een peiling via MEDLINE tot juni 2011, evenals op de aanzienlijke ervaring van de auteurs met het beheer van hepatitis C. “De richtlijnen zijn ontworpen om flexibel te kunnen zijn, in tegenstelling tot de standaardzorg – een inflexibel beleid dat in elk geval gevolgd moet worden”, merken ze op.
De standaardzorg voor patiënten met chronische hepatitis C-infecties is gepegyleerde Interferon alfa (Pegasys of PegIntron) plus Ribavirine, gedurende 48 weken voor HCV-genotypes 1, 4, 5 en 6, of gedurende 24 weken voor genotypes 2 en 3. De percentages van aanhoudende virologische respons (SVR) – algemeen beschouwd als een genezing – liggen in het bereik van 40 tot 50% voor genotype 1 en van ongeveer 80% voor genotypes 2 en 3.
Een aanhoudende respons op de behandeling vermindert de progressie van leverfibrose (en kan ze gedeeltelijk omkeren), en verlaagt het risico van cirrose, hepato-cellulair carcinoom, levertransplan- taties en lever-gerelateerde sterfgevallen.
De auteurs noemen 2 grote vorderingen die de optimale therapie wijzigen sinds de laatste versie van de richtlijnen: de komst van DAA’s voor HCV van genotype 1 en de identificatie van de IL28B genetische variaties, wat geassocieerd wordt met een spontane virale klaring en met een verbeterde behandelingsrespons.
“Hoewel gepegyleerde Interferon en Ribavirine essentiële componenten van de therapie blijven, heeft de opkomst van DAA’s geleid tot een aanzienlijke verbetering van de SVR-rata en tot de optie van een verkorte therapie voor veel patiënten met chronische HCV-infecties van genotype 1″, schrijven ze.
Naast HCV-proteaseremmers, zoals Boceprevir en Telaprevir, zijn er nog andere soorten DAA’s in ontwikkeling, zoals HCV-polymeraseremmers en NS5A-remmers. Maar DAA’s tonen meer potentie en zijn minder gevoelig voor medicijnweerstand wanneer middelen uit verschillende klassen gecombineerd worden.
De nieuwe geneesmiddelen vergen dus herziene richtlijnen, vooral vanwege de steeds meer geïndividualiseerde aard van de hepatitis C-behandelingen, waaronder de complexe algoritmen van een ‘reactie-geleide therapie’ (RGT) met Boceprevir en Telaprevir.
Boceprevir werd goedgekeurd op basis van gegevens uit de centrale ‘SPRINT-2-studie’ (bij eerder onbehandelde patiënten) en uit de ‘RESPOND-2-studie’ (bij eerdere non-responders). Centrale gegevens over Telaprevir kwamen van de ADVANCE-studie (bij eerder onbehandelde patiënten) en van de REALIZE-studie (bij eerdere non-responders).
De auteurs van de richtlijnen benadrukken echter dat de informatie over het gebruik van deze nieuwe middelen nog steeds beperkt is, vooral met betrekking tot het gebruik ervan in de ‘echte wereld’, buiten de klinische proeven.
Herziene aanbevelingen van de AASLD:
• De optimale therapie voor chronische HCV-infecties van genotype 1 is Boceprevir of Telaprevir in combinatie met gepegyleerde Interferon alfa en Ribavirine.
• Boceprevir en Telaprevir mogen niet gebruikt worden zonder gepegyleerde Interferon alfa en aan het gewicht aangepaste Ribavirine.
Voor behandelingsnaïeve patiënten:
• De aanbevolen dosis Boceprevir is 800 mg, 3 keer per dag toe te dienen met voedsel (elke 7 tot 9 uur), samen met gepegyleerde Interferon alfa en aan het gewicht aangepaste Ribavirine, gedurende 24 tot 44 weken, voorafgegaan door 4 weken van een inleidende behandeling met gepegyleerde Interferon alfa en Ribavirine alleen.
• Patiënten zonder cirrose, die behandeld worden met Boceprevir, gepegyleerde Interferon en Ribavirine, en die op 8 en 24 weken niet detecteerbaar HCV-RNA hebben, kunnen in aanmerking komen voor een verkorte behandelingsduur van 28 weken in totaal (4 weken inleiding gevolgd door 24 weken driedubbele therapie).
• De behandeling met alle 3 de medicijnen moet gestopt worden als HCV-RNA > 100 IE/mL is in behandelingsweek 12, of detecteerbaar is in behandelingsweek 24.
• De aanbevolen dosis Telaprevir is 750 mg, 3 keer per dag toe te dienen met voedsel (niet vetarm) (elke 7 tot 9 uur), samen met gepegyleerde Interferon alfa en aan het gewicht aangepaste Ribavirine, gedurende 12 weken, gevolgd door 12 tot 36 extra weken van gepegyleerde Interferon alfa en Ribavirine alleen.
• Patiënten zonder cirrose, die behandeld worden met Telaprevir, Peginterferon en Ribavirine, en die niet aantoonbaar HCV-RNA hebben na 4 en 12 weken, kunnen in aanmerking komen voor een verkorte behandelingsduur van 24 weken.
• Patiënten met levercirrose, die behandeld worden met Boceprevir of met Telaprevir, in combinatie met gepegyleerde Interferon plus Ribavirine, moeten een therapie van 48 weken krijgen.
• De behandeling met alle 3 de medicijnen (Telaprevir, gepegyleerde Interferon en Ribavirine) moet gestopt worden als HCV-RNA > 1.000 IU / mL is in behandelingsweken 4 of 12 en/of detecteerbaar is in behandelingsweek 24.
Voor behandelingservaren patiënten:
• De herbehandeling met Boceprevir of Telaprevir, samen met gepegyleerde Interferon alfa en aan het gewicht aangepaste Ribavirine, kan aanbevolen worden voor patiënten die een virologisch herval hadden of die slechts gedeeltelijk reageerden na een eerdere behandelingskuur met conventionele (niet-gepegyleerde) Interferon alfa of gepegyleerde Interferon alfa en/of Ribavirine.
• De herbehandeling met Telaprevir, samen met gepegyleerde Interferon alfa en aan het gewicht aangepaste Ribavirine, kan overwogen worden voor eerdere nul-responders na een kuur van conventionele Interferon alfa of gepegyleerde Interferon alfa en/of aan het gewicht aangepaste Ribavirine (centrale proeven met Boceprevir omvatten geen eerdere nul-responders).
• Een reactie-geleide therapie voor behandelingservaren patiënten, ofwel met een Boceprevir- regime ofwel met een Telaprevir-regime, kan overwogen worden voor relapsers en kan ook overwogen worden voor gedeeltelijke responders, maar deze therapie mag niet aanbevolen worden voor nul-responders.
• Patiënten die herbehandeld worden met Boceprevir plus gepegyleerde Interferon alfa en Ribavirine, en die nog steeds waarneembaar HCV-RNA > 100 IE hebben in week 12, moeten geschrapt worden voor alle therapieën vanwege de hoge waarschijnlijkheid van de ontwikkeling van resistentie tegen antivirale middelen.
• Patiënten die herbehandeld worden met Telaprevir plus gepegyleerde Interferon alfa en Ribavirine, en die nog steeds waarneembaar HCV-RNA > 1.000 IU hebben na 4 of 12 weken, moeten geschrapt worden voor alle therapieën vanwege de hoge waarschijnlijkheid van resistentie.
Virale weerstand en monitoring:
• Voor patiënten die bloedarmoede ontwikkelen op een therapie voor chronische hepatitis C die gebaseerd is op proteaseremmers, moet men de dosis Ribavirine verminderen.
• Bij patiënten die een therapie volgen die gebaseerd is op proteaseremmers, moet men nauwlettend de niveaus van HCV-RNA volgen, en de proteaseremmers moeten stopgezet worden als er een virologische doorbraak optreedt (> 1 log toename van HCV-RNA boven de nadir/laagste punt).
• Patiënten die geen virologische respons ondervinden, die een virologische doorbraak ervaren, of die hervallen na een therapie met één van de nieuw goedgekeurde proteaseremmers, mogen niet herbehandeld worden met de andere proteaseremmer.
HCV-POLYMERASEREMMER SETROBUVIR VEILIG EN EFFECTIEF IN TUSSENTIJDSE ANALYSE.
Originele titel: HCV Polymerase Inhibitor Setrobuvir Looks Safe and Effective in Interim Analysis
Bron: www.hivandhepatitis.com, 26 oktober 2011
‘Setrobuvir’ (ANA598), een experimentele polymeraseremmer van het hepatitis C-virus (HCV), heeft tot nu toe een goede werkzaamheid aangetoond in een lopende Fase II b-studie. Het medicijn produceerde een virale onderdrukking bij meer dan driekwart van de eerdere ‘niet-responders’ en ‘relapsers’. Ongeveer 70% van de behandelingsnaïeve patiënten kwam in aanmerking voor een behandeling van korte duur op basis van hun vroege virologische respons.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht, dat uitgegeven werd door ‘Anadys Pharmaceuticals’, met een beschrijving van de studie en haar bevindingen.
‘Anadys Pharmaceuticals Inc.’ (Nasdaq: ANDS) heeft vandaag (13 oktober 2011) tussentijdse gegevens vrijgegeven over de antivirale respons en de veiligheid van een lopende Fase II b-studie over Setrobuvir in combinatie met gepegyleerde Interferon en Ribavirine (P/R) bij patiënten met hepatitis C van genotype 1. Setrobuvir is het direct werkend antiviraal middel van het bedrijf, dat ontwikkeld wordt voor de behandeling van chronische hepatitis C of HCV.
“We zijn blij met de huidige gegevens, die naar onze mening een overtuigend profiel laten zien van Setrobuvir voor aanzienlijk meer patiënten”, zei Steve Worland, PhD, President en CEO van Anadys. “De antivirale respons, bij patiënten die faalden na een eerdere behandeling, is een bijzonder bemoedigende referentie van de potentie en de hoge barrière voor weerstand van Setrobuvir. In combinatie met zijn gunstig veiligheidsprofiel tot nu toe, geloven we dat de huidige gegevens Setrobuvir plaatsen als een zeer aantrekkelijk middel, dat opgenomen kan worden in de toekomstige DAA-combinatieregimesâ€.
• 78% van de behandelingsnaïeve patiënten, en 76% van de patiënten die eerder onvoldoende reageerden, of die recidiveerden, na een behandeling met P/R, had een niet-detecteerbaar virus in week 12 (cEVR) van hun therapie met Setrobuvir plus P/R, vergeleken met respectievelijk 56% en 44% bij de patiënten die een placebo plus P/R kregen.
• 71% van de behandelingsnaïeve patiënten, die Setrobuvir plus P/R toegediend kregen, had een niet-detecteerbaar virus in week 8, en voldeed zo aan de initiële responsgeleide criteria voor een verkorting van de behandeling in deze studie tot 28 weken, in plaats van de traditionele 48 weken van de behandeling met P/R alleen.
• 29% van de patiënten die geen noemenswaardige respons bereikt hadden na een eerdere behandeling met P/R (nul-responders), bereikte cEVR met Setrobuvir plus P/R. Het percentage van patiënten met een niet-detecteerbaar virus bleef stijgen tot 36% in week 18 bij deze moeilijk te behandelen populatie. Eerdere nul-responders kregen geen placebo plus P/R in deze studie.
De percentages van virale doorbraak na 12 weken Setrobuvir plus P/R was laag, zowel bij de behandelingsnaïeve patiënten (2,9%) als bij de patiënten die onvoldoende reageerden of recidiveerden na hun eerdere behandeling met P/R (3,6%). Het bedrijf gelooft dat deze lage incidentie van virale doorbraak, die tot nu toe gezien werd bij een grotere populatie, de hoge barrière voor weerstand van Setrobuvir verder kenmerkt.
Setrobuvir werd over het algemeen goed verdragen in de studie. Gegevens over de veiligheid voor patiënten die Setrobuvir plus P/R toegediend kregen, en de vergelijking met de controlegroep die een placebo plus P/R kreeg, worden gemeld door middel van een tijdsperiode, die overeenkomt met een gemiddelde doseringsduur van 19 weken. De percentages van stopzetting van de behandeling in deze studie vanwege bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de patiënten die Setrobuvir plus P/R kregen (5,6%) en de personen die P/R alleen kregen (5,9%). Het profiel van de bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de Setrobuvir-groep en de controlegroep, met bijwerkingen die typisch zijn voor patiënten die behandeld worden met Interferon en Ribavirine.
• In de Setrobuvir-groep ontwikkelde 39% van de patiënten (84/215) huiduitslag, terwijl 22% (15/68) van de patiënten in de controlegroep huiduitslag ontwikkelde.
• 98% van de huiduitslag in de Setrobuvir-groep was mild of matig (rang 1 of 2), in vergelijking met 93% in de controlegroep.
• Er was geen huiduitslag van rang 4, in geen van beide groepen.
• De incidentie van huiduitslag in de Setrobuvir-groep strookt met eerdere verslagen over huiduitslag ten gevolge van Interferon en Ribavirine na 19 behandelingsweken.
Fase II b Protocolontwerp.
In deze studie werden 283 patiënten gedoseerd. De patiënten kregen
• ofwel 200 mg Setrobuvir twee keer per dag (bid), in combinatie met Pegasys (Peginterferon alfa-2a) en Copegus (Ribavirine, USP) (P/R), met een startdosis van 800 mg Setrobuvir (bid) op dag 1
• ofwel een placebo plus P/R
De patiënten die een eerdere nul-respons op P/R ervaarden, gedefinieerd als minder dan 1 log10 daling van de virale lading in week 4, of minder dan 2 log10 afname in week 12 tijdens hun eerdere behandeling, werden niet toegewezen aan de placebogroep. Alle andere patiënten werden gestratificeerd per IL28B-genotype (CC/niet-CC) tussen de Setrobuvir-groep en de placebogroep. De tussentijdse antivirale responsgegevens werden gemeld als het aantal patiënten met een niet-detecteerbaar virus (<15 IU/mL), gemeten aan de hand van de ‘Roche COBAS HCV Taqman bepaling’. Het primaire eindpunt van de studie is een aanhoudende virologische respons 24 weken nadat de patiënten alle behandelingen stoppen, bekend als ‘SVR24’. Als aanvulling op de tussentijdse gegevens die vandaag vrijgegeven werden, worden gegevens over de dosering gedurende 24 weken verwacht rond het einde van het jaar. De studie wordt uitgevoerd op sites in de Verenigde Staten, Canada, Australië en Nieuw-Zeeland.
Behandelingsnaïeve groep.
• 102 behandelingsnaïeve patiënten kregen Setrobuvir plus P/R
• 36 behandelingsnaïeve patiënten kregen een placebo plus P/R
Voor behandelingsnaïeve patiënten die niet-detecteerbare niveaus van het virus bereikten na week 8, en die deze niet-detecteerbare niveaus van het virus konden behouden, werd gepland om alle behandelingen te stoppen na week 28.
Voor behandelingsnaïeve patiënten met een detecteerbaar virus na week 8, werd gepland dat ze hun behandeling met Setrobuvir (of een placebo) en P/R moeten blijven volgen tot en met week 48.
Behandelingservaren groep (inclusief eerdere nul-responders).
• 82 gedeeltelijke responders of relapsers na een eerdere therapiekuur met P/R alleen kregen Setrobuvir plus P/R
• 32 overeenkomstige patiënten kregen een placebo plus P/R
• 31 eerdere nul-responders kregen Setrobuvir plus P/R
Voor alle behandelingservaren patiënten werd gepland dat ze gedurende 48 weken behandeld zullen worden.
VERTEX TEST 12 WEKEN TELAPREVIR BIJ PERSONEN MET GUNSTIG IL28B-GENPATROON.
Originele titel: Vertex to Test 12-Week Telaprevir for People with Favorable IL28B Gene Pattern
Bron: www.hivandhepatitis.com, 29 oktober 2011
‘Vertex Pharmaceuticals’ kondigde deze week de opening aan van een nieuwe Fase III b-studie (CONCISE) om te testen of Telaprevir, de onlangs goedgekeurde proteaseremmer van het hepatitis C-virus (HCV), plus gepegyleerde Interferon/Ribavirine, behandelingsnaïeve patiënten en eerdere ‘relapsers’ met het gunstig IL28B CC-genpatroon in slechts 12 weken kan genezen.
Het bedrijf kondigde onlangs ook aan dat het begon met een andere Fase III b-proef (OPTIMIZE), voor de vergelijking van tweemaal dagelijks toe te dienen Telaprevir plus gepegyleerde interferon/Ribavirine versus het goedgekeurde schema met 3 keer dagelijkse toediening. Het bedrijf test ook Telaprevir plus gepegyleerde Interferon/Ribavirine bij patiënten met een co-infectie van HIV/HCV (Fase III b), en bij personen die een levertransplantatie kregen (Fase II b). Ondertussen zijn ook de inschrijvingen voltooid voor de ‘ZENITH-studie’, die kijkt naar Telaprevir plus de experimentele HCV-polymeraseremmer VX-222 en Ribavirine, met of zonder gepegyleerde Interferon.
ACHILLION VINDT MOGELIJK BELOFTEVOLLE NIEUWE NS5A-REMMER VAN HCV.
Originele titel: Achillion Finds Promising New HCV NS5A Inhibitor Candidate
Bron: www.hivandhepatitis.com, 1 november 2011
Achillion Pharmaceuticals kondigde onlangs aan dat het een tweede-generatie NS5A-remmer voor het hepatitis C-virus (HCV) geselecteerd heeft voor verdere ontwikkeling, ACH-3102 genaamd. NS5A-remmers behoren tot de direct-werkende antivirale middelen, die begonnen zijn met een ommekeer in de hepatitis C-behandelingen. De functie van het HCV-eiwit ‘NS5A’ wordt nog niet volledig begrepen, maar het lijkt dat NS5A een rol speelt in de virale replicatie en dat het de ‘gastheer-reactie’ beïnvloedt.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht van Achillion met een beschrijving van het nieuwe middel.
Achillion Pharmaceuticals Inc. (Nasdaq: ACHN), een leider in de ontdekking en de ontwikkeling van kleine-molecule geneesmiddelen ter bestrijding van de meest uitdagende infectieziekten, kondigde vandaag (13 oktober 2011) de nominatie aan van een bijkomende klinische kandidaat voor zijn programma van NS5A-remmers voor de behandeling van het hepatitis C-virus (HCV). Het kandidaat-geneesmiddel ACH-3102 is een tweede-generatie NS5A-remmer, die in preklinische studies een potente, pan-genotypische activiteit aangetoond heeft tegen HCV-genotypes 1 tot 6, met een uitstekende activiteit tegen HCV van genotype 1 met subtype a, én tegen bekende mutante varianten van genotype 1.
“De remming van het NS5A-eilwit is één van de meest dwingende benaderingen van de behandeling van hepatitis C. Met de ontwikkeling van ACH-3102, een tweede-generatie samenstelling, met een verbeterde antivirale activiteit en potentie, blijven we werken aan onze betrokkenheid bij het bevorderen van potentiële, eerste-klasse middelen voor de behandeling van HCV”, zei Mingjun Huang, PhD, Vice President van de afdeling ‘Virologie’ bij Achillion.
“We geloven dat NS5A-remmers, in combinatie met proteaseremmers, een integrale rol zullen spelen in het verwezenlijken van een volledig oraal, eenmaal dagelijks te nemen, direct-werkend antiviraal regime, met een pan-genotypische activiteit tegen HCV”, aldus Michael D. Kishbauch, President en Chief Executive Officer van Achillion. “De evolutie van ACH-3102 naar klinische studies, samen met de proefresultaten die op het einde van het jaar verwacht worden over onze proteaseremmers, ACH-1625 en het pan-genotypisch middel ACH-2684, en over onze eerste-generatie NS5A-remmer ACH-2928, maken het voor de pijplijn van Achillion mogelijk om meerdere potentiële combinatiemogelijkheden te leveren voor een Interferon-vrije behandeling van HCV”.
HOOG PERCENTAGE HCV-INFECTIES TOONT NOOD AAN BETERE PREVENTIE VOOR JONGE INJECTERENDE DRUGGEBRUIKERS.
Originele titel: High Rate of HCV Infection Shows Young Drug Injectors Need Better Prevention Interventions
Bron: www.hivandhepatitis.com, 1 november 2011
Jonge injecterende druggebruikers blijven besmet raken met hepatitis C in een alarmerend tempo, wat de noodzaak onderstreept van nieuwe en betere preventie-inspanningen, volgens een studie die beschreven werd in de editie van 28 oktober 2011 van het ‘Morbidity and Mortality Weekly Report’ van de ‘Centers for Disease Control and Prevention’ (wekelijks verslag over morbiditeit en mortaliteit van de Centra voor Ziektecontrole en -preventie).
Het hepatitis C-virus (HCV) wordt makkelijk overgedragen via blootstelling aan besmet bloed, zoals kan gebeuren wanneer mensen spuiten of andere apparatuur delen voor het injecteren van drugs. Veel ‘babyboomers’ die jaren of decennia geleden besmet werden met HCV, ontwikkelen pas nu gevorderde leverziekten. Sommige studies hebben aangegeven dat de percentages van hepatitis C gedaald zijn in de afgelopen 2 decennia, een trend die men mogelijk gedeeltelijk kan toeschrijven aan programma’s voor naalduitwisselingen en andere preventie-inspanningen.
Maar een recente studie vond dat de HCV-infecties onder inwoners van 15 tot 24 jaar gestegen waren van 65 tot 113 gevallen per 100.000 personen in de periode van 2002 tot 2009. Onderzoekers van het ‘Massachusetts Department of Public Health’ (MDPH) en de ‘Centers for Disease Control and Prevention’ probeerden daarom de risicofactoren voor hepatitis C te identificeren binnen deze populatie.
De analyse omvatte 28 mensen, van 18 tot 24 jaar, die geïnterviewd werden om gedetailleerde informatie te bekomen over hun demografische, klinische en risicovolle kenmerken. Deze kleine groep werd samengesteld uit een populatie van 394 personen. Hun infectie werd door het MDPH vastgesteld: ze waren allen hepatitis C-lijders tussen 1 juli en 31 december 2010. Van de 193 patiënten met een geldig telefoonnummer, kreeg men bij 101 personen geen antwoord na 3 oproeppogingen, 19 personen verbleven in een instelling voor een behandeling of waren opgesloten, 19 andere personen weigerden deel te nemen, 31 mensen waren akkoord om deel te nemen maar ze kwamen niet opdagen voor hun geplande interview, en 23 personen (12%) voltooiden hun interview. Nog 5 andere personen met gediagnosticeerde HCV-infecties werden geïnterviewd in een penitentiaire inrichting. Men stimuleerde hen niet voor deelname aan het onderzoek.
Iets meer dan de helft van de 28 deelnemers waren vrouwen, de meesten (82%) waren blank, en de gemiddelde leeftijd was 22 jaar. Ongeveer één derde (32%) had nooit hun studie aan een hogeschool beëindigd, en 32% was werkloos, maar een grote meerderheid (89%) verklaarde toch over een ziektekostenverzekering te beschikken.
Resultaten.
• Bijna alle deelnemers (93%) rapporteerden druggebruik, en binnen deze groep
• had 100% marihuana gebruikt; ze begonnen ermee op een gemiddelde leeftijd van 13 jaar
• meldde 92% opioïde pijnstillers, waarmee ze begonnen op een gemiddelde leeftijd van 17 jaar
• rapporteerde 89% heroïnegebruik; zij begonnen ermee op een gemiddelde leeftijd van 18 jaar
• In de afgelopen 6 maand waren de vaakst geïnjecteerde drugs heroïne (50%) en opioïde pijnstillers (30%).
• 70% van de deelnemers zei dat er spuiten en andere drugapparatuur gedeeld werden met netwerken van injecterende druggebruikers.
• 43% zei dat ze dit ook gedaan hadden binnen netwerken met mensen waarvan bekend was dat ze HCV hadden.
• 39% werd getest voor HCV terwijl ze een behandelingsprogramma volgden of opgesloten waren.
• 25% zei dat ze door hun zorgverstrekker nooit geïnformeerd werden over het feit dat ze HCV hadden.
“Aanbieders van gezondheidszorgen moeten routinematig vragen stellen over voorgeschreven of illegaal druggebruik, en ze moeten alle personen met risicofactoren screenen op HCV-infecties, ongeacht hun leeftijd”, schreven de auteurs van het rapport.
“Behandelingsprogramma’s i.v.m. drugs en gevangenissen zijn potentiële locaties waar onderricht kan verstrekt worden over het risico op hepatitis C bij het delen van naalden en andere injectie-parafernalia, en ook voor het verstrekken van vaccinaties tegen hepatitis A en B. Onderwijsprogramma’s op school en binnen de gemeenschap zijn ook nodig om te voorkomen dat de jongeren beginnen met het gebruik van illegale of voorgeschreven medicijnen. Een recente meta-analyse van schade-beperkende interventies, toonde geen statistisch significante afname van nieuwe HCV-infecties via één enkele strategie, maar de resultaten gaven aan dat gecombineerde interventies wel effectief waren. Dus, het combineren van de huidige interventies, en het identificeren van benaderingen die gebaseerd zijn op nieuw bewijsmateriaal voor de preventie van druggebruik en van onveilige injectie-praktijken bij jonge volwassenen, zijn noodzakelijk om HCV-infecties te controleren en te voorkomen”.
FDA KEURT AUTO-INJECTOR VOOR PEGASYS GOED VOOR HEPATITIS C-PATIËNTEN.
Originele titel: FDA Approves Pegasys Autoinjector for Hepatitis C Patients
Bron: www.hivandhepatitis.com, 11 oktober 2011
De Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) heeft onlangs een auto-injector goedgekeurd voor gepegyleerde Interferon alfa-2a, waardoor het makkelijker zal worden voor hepatitis C-patiënten om hun medicatie zelf toe te dienen.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een aankondiging van de FDA met een beschrijving van de auto-injector.
Op 29 september 2011 keurde de ‘Food and Drug Administration’ een wegwerpbare auto-injector goed voor de toediening van 135 mcg/0,5 ml en 180 mcg/0,5 ml Pegasys (Peginterferon alfa-2a), een antiviraal middel voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) dat door subcutane injectie toegediend moet worden.
Pegasys is beschikbaar in een ampul of in een voor gevuld spuitje, en nu dus ook in een wegwerpbare auto-injector van 135 mcg/0,5 ml en 180 mcg/0,5 ml. De bijsluiter en de medicatiegids zijn bijgewerkt met nieuwe informatie en gebruiksinstructies voor de wegwerpbare auto-injector.
Omdat de auto-injectors ontworpen zijn om de volledige inhoud toe te dienen, mogen deze auto-injectors alleen gebruikt worden voor patiënten die de volledige dosis nodig hebben (180 of 135 mcg). Als de vereiste dosis niet beschikbaar is in een auto-injector, moet men voorgevulde spuitjes of flesjes gebruiken om de vereiste dosis toe te dienen. De auto-injector is alleen geschikt voor subcutane toediening.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht van Medivir met een beschrijving van de studies en hun vooruitgang.
> Overzicht
MENSEN MET METHADON ONDERHOUDSTHERAPIE KUNNEN SUCCESVOL BEHANDELD WORDEN VOOR HEPATITIS C.
Originele titel: People on Methadone Maintenance Can Be Successfully Treated for Hepatitis C
Bron: www.hivandhepatitis.com, 14 oktober 2011
Opiatengebruikers met een methadon onderhoudstherapie kunnen succesvol behandeld worden voor chronische hepatitis C-virusinfecties (HCV) en ze kunnen vergelijkbare resultaten bereiken met die van patiënten zonder methadontherapie, volgens gegevens die deze week in Belgrado voorgesteld werden op de 13de Europese Aidsconferentie (EACS 2011/European AIDS Conference).
Gedeeld gebruik van injectie-apparatuur voor drugs is een belangrijke risicofactor, zowel voor HIV-infecties als voor HCV-infecties. Naar schatting 30% van de mensen met HIV lijdt ook aan HCV. Een dergelijke co-infectie wordt geassocieerd met een snellere ziekteprogressie en met minder goede reacties op een Interferontherapie. Maar de resultaten van druggebruikers die een substitutietherapie voor opioïden volgen, zoals een methadon onderhoudstherapie, werden nog niet goed onderzocht.
Sommige clinici hebben geaarzeld om actieve of voormalige druggebruikers te behandelen – grotendeels te wijten aan hun bezorgdheid over de minder goede therapietrouw bij deze populatie – maar de huidige behandelingsrichtlijnen stellen dat druggebruik geen contra-indicatie is en dat patiënten beoordeeld moeten worden op individuele basis, ongeacht hun voorgeschiedenis over eventueel druggebruik.
Karin Neukam en haar collega’s van het ‘Hospital Universitario de Valme’ in Sevilla (Spanje) vergeleken de behandelingsrespons bij hepatitis C-patiënten – grotendeels injecterende druggebruikers – die al of niet een methadon onderhoudstherapie volgden.
Deze prospectieve cohortstudie omvatte 214 chronische hepatitis C-patiënten, van de polikliniek van een universitair ziekenhuis in Sevilla, die met een behandeling van gepegyleerde Interferon plus Ribavirine begonnen tussen januari 2003 en mei 2010.
Iets meer dan een derde van de deelnemers (38%) kreeg een methadon onderhoudstherapie en 62% volgde geen dergelijke therapie. Een meerderheid van de mensen in beide groepen had een voorgeschiedenis van injecterend druggebruik, maar dit kwam (niet verrassend) meer voor onder ontvangers van methadon (84% versus 63%).
De meeste deelnemers waren mannen (88% in de methadongroep, 77% in de niet-methadongroep) en de gemiddelde leeftijd was ongeveer 42 jaar. Iets meer dan 25% in beide armen was HIV-positief. Methadongebruikers hadden iets minder kans op het gunstige IL28B ‘CC’ gen-patroon en meer kans op cirrose, maar ze hadden ook aanzienlijk minder kans op de moeilijk te behandelen HCV-genotypes 1 of 4.
Resultaten.
• Bijna alle deelnemers in beide studiegroepen meldden 80% of nog betere trouw aan hun hepatitis C-therapie.
• In een analyse over ‘het voornemen tot behandelen’, waren de percentages van aanhoudende virologische respons (SVR), of voortdurend niet-detecteerbaar HCV-RNA 24 weken na de voltooiing van de behandeling, vergelijkbaar in de methadongroep en in de niet-methadongroep:
• algemeen: 48% in beide groepen
• genotypes 1 of 4: respectievelijk 35% versus 42%
• genotypes 2 of 3: respectievelijk 69% versus 65%
• Hetzelfde patroon werd gezien in een analyse tijdens de behandeling zelf:
• algemeen: respectievelijk 57% versus 59%
• genotypes 1 of 4: respectievelijk 39% versus 48%
• genotypes 2 of 3: respectievelijk 76% versus 71%
• Mensen met een co-infectie van HIV/HCV, met hoog HCV-RNA bij de uitgangssituatie, met het ongunstige IL28B gen-patroon en met cirrose bij de uitgangssituatie, hadden minder kans om een aanhoudende respons te bereiken.
• Andere factoren, zoals geslacht, een voorgeschiedenis van injecterend druggebruik, depressie en de dosis Ribavirine, werden niet aanzienlijk geassocieerd met de behandelingsrespons.
• Andere resultaten waren ook vergelijkbaar in de methadongroep en in de niet-methadongroep:
• herval na de behandeling: respectievelijk 11% versus 12%
• virologische doorbraak: 1% in beide groepen
• nul-respons: respectievelijk 22% versus 21%
• vrijwillige stopzetting: respectievelijk 12% versus 11%
• bijwerkingen: respectievelijk 5% versus 7%
“De werkzaamheid van een HCV-therapie bij patiënten met een methadon onderhoudstherapie is vergelijkbaar met de werkzaamheid die gevonden werd bij personen die geen methadon namen”, besloten de onderzoekers. “Patiënten met een methadon onderhoudstherapie moeten dus ook in aanmerking komen voor een behandeling met gepegyleerde Interferon plus Ribavirine”.
Deze bevindingen wijzen erop dat een methadon onderhoudstherapie niet beschouwd mag worden als een contra-indicatie voor hepatitis C-behandelingen.
De medevoorzitter van de sessie, Stefan Mauss van de ‘Heinrich-Heine-Universiteit’ in Düsseldorf, zei dat dit een zeer belangrijke studie was, en dat vooral Oost-Europa gegevens als deze nodig heeft om clinici en anderen ervan te overtuigen dat hepatitis C-patiënten met een methadontherapie succesvol behandeld kunnen worden.
RICHTLIJNEN HEP C-BEHANDELING BIJGEWERKT MET BOCEPREVIR EN TELAPREVIR.
Originele titel: Hepatitis C treatment Guidelines Updated to Include Boceprevir and Telaprevir
Bron: www.hivandhepatitis.com, 18 oktober 2011
De ‘Amerikaanse Vereniging voor de Studie van Leverziekten’ (AASLD/American Association for the Study of Liver Diseases) heeft haar richtlijnen bijgewerkt voor de behandeling van chronische hepatitis C-virusinfecties (HCV) van genotype 1, als gevolg van de komst van nieuwe, direct werkende antivirale middelen (DAA’s/direct-acting antiviral agents).
De meest recente richtlijnen, die gepubliceerd werden in het nummer van oktober 2011 van het tijdschrift ‘Hepatology’ (gratis online beschikbaar), werden ook onderschreven door de ‘Infectious Diseases Society of America’ (IDSA/Amerikaanse Vereniging voor Besmettelijke Ziekten), door het ‘American College of Gastroenterology’ (Amerikaans College van Gastro-enterologie) en door de ‘National Viral Hepatitis Roundtable’ (Nationale Virale Hepatitis Ronde tafel).
De recente goedkeuring van de eerste 2 proteaseremmers van HCV, Boceprevir en Telaprevir, luidt ook een nieuw paradigma in voor de behandeling van hepatitis C. Deze medicijnen – en nog veel meer andere geneesmiddelen in de ontwikkelingspijplijn – richten zich op specifieke stappen van de virale levenscyclus. Momenteel worden ze nog gebruikt in combinatie met Interferontherapieën (die de reactie van het immuunsysteem tegen HCV stimuleren), maar er zijn studies aan de gang van Interferon-sparende, volledig orale DAA-combinatieregimes.
De richtlijnen van de AASLD bestrijken de preventie, de diagnose en de behandeling van chronische hepatitis C, gericht op HCV-genotype 1, het meest voorkomende type in de VS, en ook het moeilijkst te behandelen. Ze bespreken ook de weerstand tegen DAA’s, het beheer van bijwerkingen en overwegingen voor speciale populaties.
“Deze aanbevelingen bieden een door gegevens gesteunde aanpak om richtlijnen vast te leggen”, verklaren ze. De aanbevelingen zijn gebaseerd op formele beoordelingen en analyses van onlangs gepubliceerde internationale medische literatuur, waaronder een peiling via MEDLINE tot juni 2011, evenals op de aanzienlijke ervaring van de auteurs met het beheer van hepatitis C. “De richtlijnen zijn ontworpen om flexibel te kunnen zijn, in tegenstelling tot de standaardzorg – een inflexibel beleid dat in elk geval gevolgd moet worden”, merken ze op.
De standaardzorg voor patiënten met chronische hepatitis C-infecties is gepegyleerde Interferon alfa (Pegasys of PegIntron) plus Ribavirine, gedurende 48 weken voor HCV-genotypes 1, 4, 5 en 6, of gedurende 24 weken voor genotypes 2 en 3. De percentages van aanhoudende virologische respons (SVR) – algemeen beschouwd als een genezing – liggen in het bereik van 40 tot 50% voor genotype 1 en van ongeveer 80% voor genotypes 2 en 3.
Een aanhoudende respons op de behandeling vermindert de progressie van leverfibrose (en kan ze gedeeltelijk omkeren), en verlaagt het risico van cirrose, hepato-cellulair carcinoom, levertransplan- taties en lever-gerelateerde sterfgevallen.
De auteurs noemen 2 grote vorderingen die de optimale therapie wijzigen sinds de laatste versie van de richtlijnen: de komst van DAA’s voor HCV van genotype 1 en de identificatie van de IL28B genetische variaties, wat geassocieerd wordt met een spontane virale klaring en met een verbeterde behandelingsrespons.
“Hoewel gepegyleerde Interferon en Ribavirine essentiële componenten van de therapie blijven, heeft de opkomst van DAA’s geleid tot een aanzienlijke verbetering van de SVR-rata en tot de optie van een verkorte therapie voor veel patiënten met chronische HCV-infecties van genotype 1″, schrijven ze.
Naast HCV-proteaseremmers, zoals Boceprevir en Telaprevir, zijn er nog andere soorten DAA’s in ontwikkeling, zoals HCV-polymeraseremmers en NS5A-remmers. Maar DAA’s tonen meer potentie en zijn minder gevoelig voor medicijnweerstand wanneer middelen uit verschillende klassen gecombineerd worden.
De nieuwe geneesmiddelen vergen dus herziene richtlijnen, vooral vanwege de steeds meer geïndividualiseerde aard van de hepatitis C-behandelingen, waaronder de complexe algoritmen van een ‘reactie-geleide therapie’ (RGT) met Boceprevir en Telaprevir.
Boceprevir werd goedgekeurd op basis van gegevens uit de centrale ‘SPRINT-2-studie’ (bij eerder onbehandelde patiënten) en uit de ‘RESPOND-2-studie’ (bij eerdere non-responders). Centrale gegevens over Telaprevir kwamen van de ADVANCE-studie (bij eerder onbehandelde patiënten) en van de REALIZE-studie (bij eerdere non-responders).
De auteurs van de richtlijnen benadrukken echter dat de informatie over het gebruik van deze nieuwe middelen nog steeds beperkt is, vooral met betrekking tot het gebruik ervan in de ‘echte wereld’, buiten de klinische proeven.
Herziene aanbevelingen van de AASLD:
• De optimale therapie voor chronische HCV-infecties van genotype 1 is Boceprevir of Telaprevir in combinatie met gepegyleerde Interferon alfa en Ribavirine.
• Boceprevir en Telaprevir mogen niet gebruikt worden zonder gepegyleerde Interferon alfa en aan het gewicht aangepaste Ribavirine.
Voor behandelingsnaïeve patiënten:
• De aanbevolen dosis Boceprevir is 800 mg, 3 keer per dag toe te dienen met voedsel (elke 7 tot 9 uur), samen met gepegyleerde Interferon alfa en aan het gewicht aangepaste Ribavirine, gedurende 24 tot 44 weken, voorafgegaan door 4 weken van een inleidende behandeling met gepegyleerde Interferon alfa en Ribavirine alleen.
• Patiënten zonder cirrose, die behandeld worden met Boceprevir, gepegyleerde Interferon en Ribavirine, en die op 8 en 24 weken niet detecteerbaar HCV-RNA hebben, kunnen in aanmerking komen voor een verkorte behandelingsduur van 28 weken in totaal (4 weken inleiding gevolgd door 24 weken driedubbele therapie).
• De behandeling met alle 3 de medicijnen moet gestopt worden als HCV-RNA > 100 IE/mL is in behandelingsweek 12, of detecteerbaar is in behandelingsweek 24.
• De aanbevolen dosis Telaprevir is 750 mg, 3 keer per dag toe te dienen met voedsel (niet vetarm) (elke 7 tot 9 uur), samen met gepegyleerde Interferon alfa en aan het gewicht aangepaste Ribavirine, gedurende 12 weken, gevolgd door 12 tot 36 extra weken van gepegyleerde Interferon alfa en Ribavirine alleen.
• Patiënten zonder cirrose, die behandeld worden met Telaprevir, Peginterferon en Ribavirine, en die niet aantoonbaar HCV-RNA hebben na 4 en 12 weken, kunnen in aanmerking komen voor een verkorte behandelingsduur van 24 weken.
• Patiënten met levercirrose, die behandeld worden met Boceprevir of met Telaprevir, in combinatie met gepegyleerde Interferon plus Ribavirine, moeten een therapie van 48 weken krijgen.
• De behandeling met alle 3 de medicijnen (Telaprevir, gepegyleerde Interferon en Ribavirine) moet gestopt worden als HCV-RNA > 1.000 IU / mL is in behandelingsweken 4 of 12 en/of detecteerbaar is in behandelingsweek 24.
Voor behandelingservaren patiënten:
• De herbehandeling met Boceprevir of Telaprevir, samen met gepegyleerde Interferon alfa en aan het gewicht aangepaste Ribavirine, kan aanbevolen worden voor patiënten die een virologisch herval hadden of die slechts gedeeltelijk reageerden na een eerdere behandelingskuur met conventionele (niet-gepegyleerde) Interferon alfa of gepegyleerde Interferon alfa en/of Ribavirine.
• De herbehandeling met Telaprevir, samen met gepegyleerde Interferon alfa en aan het gewicht aangepaste Ribavirine, kan overwogen worden voor eerdere nul-responders na een kuur van conventionele Interferon alfa of gepegyleerde Interferon alfa en/of aan het gewicht aangepaste Ribavirine (centrale proeven met Boceprevir omvatten geen eerdere nul-responders).
• Een reactie-geleide therapie voor behandelingservaren patiënten, ofwel met een Boceprevir- regime ofwel met een Telaprevir-regime, kan overwogen worden voor relapsers en kan ook overwogen worden voor gedeeltelijke responders, maar deze therapie mag niet aanbevolen worden voor nul-responders.
• Patiënten die herbehandeld worden met Boceprevir plus gepegyleerde Interferon alfa en Ribavirine, en die nog steeds waarneembaar HCV-RNA > 100 IE hebben in week 12, moeten geschrapt worden voor alle therapieën vanwege de hoge waarschijnlijkheid van de ontwikkeling van resistentie tegen antivirale middelen.
• Patiënten die herbehandeld worden met Telaprevir plus gepegyleerde Interferon alfa en Ribavirine, en die nog steeds waarneembaar HCV-RNA > 1.000 IU hebben na 4 of 12 weken, moeten geschrapt worden voor alle therapieën vanwege de hoge waarschijnlijkheid van resistentie.
Virale weerstand en monitoring:
• Voor patiënten die bloedarmoede ontwikkelen op een therapie voor chronische hepatitis C die gebaseerd is op proteaseremmers, moet men de dosis Ribavirine verminderen.
• Bij patiënten die een therapie volgen die gebaseerd is op proteaseremmers, moet men nauwlettend de niveaus van HCV-RNA volgen, en de proteaseremmers moeten stopgezet worden als er een virologische doorbraak optreedt (> 1 log toename van HCV-RNA boven de nadir/laagste punt).
• Patiënten die geen virologische respons ondervinden, die een virologische doorbraak ervaren, of die hervallen na een therapie met één van de nieuw goedgekeurde proteaseremmers, mogen niet herbehandeld worden met de andere proteaseremmer.
HCV-POLYMERASEREMMER SETROBUVIR VEILIG EN EFFECTIEF IN TUSSENTIJDSE ANALYSE.
Originele titel: HCV Polymerase Inhibitor Setrobuvir Looks Safe and Effective in Interim Analysis
Bron: www.hivandhepatitis.com, 26 oktober 2011
‘Setrobuvir’ (ANA598), een experimentele polymeraseremmer van het hepatitis C-virus (HCV), heeft tot nu toe een goede werkzaamheid aangetoond in een lopende Fase II b-studie. Het medicijn produceerde een virale onderdrukking bij meer dan driekwart van de eerdere ‘niet-responders’ en ‘relapsers’. Ongeveer 70% van de behandelingsnaïeve patiënten kwam in aanmerking voor een behandeling van korte duur op basis van hun vroege virologische respons.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht, dat uitgegeven werd door ‘Anadys Pharmaceuticals’, met een beschrijving van de studie en haar bevindingen.
‘Anadys Pharmaceuticals Inc.’ (Nasdaq: ANDS) heeft vandaag (13 oktober 2011) tussentijdse gegevens vrijgegeven over de antivirale respons en de veiligheid van een lopende Fase II b-studie over Setrobuvir in combinatie met gepegyleerde Interferon en Ribavirine (P/R) bij patiënten met hepatitis C van genotype 1. Setrobuvir is het direct werkend antiviraal middel van het bedrijf, dat ontwikkeld wordt voor de behandeling van chronische hepatitis C of HCV.
“We zijn blij met de huidige gegevens, die naar onze mening een overtuigend profiel laten zien van Setrobuvir voor aanzienlijk meer patiënten”, zei Steve Worland, PhD, President en CEO van Anadys. “De antivirale respons, bij patiënten die faalden na een eerdere behandeling, is een bijzonder bemoedigende referentie van de potentie en de hoge barrière voor weerstand van Setrobuvir. In combinatie met zijn gunstig veiligheidsprofiel tot nu toe, geloven we dat de huidige gegevens Setrobuvir plaatsen als een zeer aantrekkelijk middel, dat opgenomen kan worden in de toekomstige DAA-combinatieregimesâ€.
• 78% van de behandelingsnaïeve patiënten, en 76% van de patiënten die eerder onvoldoende reageerden, of die recidiveerden, na een behandeling met P/R, had een niet-detecteerbaar virus in week 12 (cEVR) van hun therapie met Setrobuvir plus P/R, vergeleken met respectievelijk 56% en 44% bij de patiënten die een placebo plus P/R kregen.
• 71% van de behandelingsnaïeve patiënten, die Setrobuvir plus P/R toegediend kregen, had een niet-detecteerbaar virus in week 8, en voldeed zo aan de initiële responsgeleide criteria voor een verkorting van de behandeling in deze studie tot 28 weken, in plaats van de traditionele 48 weken van de behandeling met P/R alleen.
• 29% van de patiënten die geen noemenswaardige respons bereikt hadden na een eerdere behandeling met P/R (nul-responders), bereikte cEVR met Setrobuvir plus P/R. Het percentage van patiënten met een niet-detecteerbaar virus bleef stijgen tot 36% in week 18 bij deze moeilijk te behandelen populatie. Eerdere nul-responders kregen geen placebo plus P/R in deze studie.
De percentages van virale doorbraak na 12 weken Setrobuvir plus P/R was laag, zowel bij de behandelingsnaïeve patiënten (2,9%) als bij de patiënten die onvoldoende reageerden of recidiveerden na hun eerdere behandeling met P/R (3,6%). Het bedrijf gelooft dat deze lage incidentie van virale doorbraak, die tot nu toe gezien werd bij een grotere populatie, de hoge barrière voor weerstand van Setrobuvir verder kenmerkt.
Setrobuvir werd over het algemeen goed verdragen in de studie. Gegevens over de veiligheid voor patiënten die Setrobuvir plus P/R toegediend kregen, en de vergelijking met de controlegroep die een placebo plus P/R kreeg, worden gemeld door middel van een tijdsperiode, die overeenkomt met een gemiddelde doseringsduur van 19 weken. De percentages van stopzetting van de behandeling in deze studie vanwege bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de patiënten die Setrobuvir plus P/R kregen (5,6%) en de personen die P/R alleen kregen (5,9%). Het profiel van de bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de Setrobuvir-groep en de controlegroep, met bijwerkingen die typisch zijn voor patiënten die behandeld worden met Interferon en Ribavirine.
• In de Setrobuvir-groep ontwikkelde 39% van de patiënten (84/215) huiduitslag, terwijl 22% (15/68) van de patiënten in de controlegroep huiduitslag ontwikkelde.
• 98% van de huiduitslag in de Setrobuvir-groep was mild of matig (rang 1 of 2), in vergelijking met 93% in de controlegroep.
• Er was geen huiduitslag van rang 4, in geen van beide groepen.
• De incidentie van huiduitslag in de Setrobuvir-groep strookt met eerdere verslagen over huiduitslag ten gevolge van Interferon en Ribavirine na 19 behandelingsweken.
Fase II b Protocolontwerp.
In deze studie werden 283 patiënten gedoseerd. De patiënten kregen
• ofwel 200 mg Setrobuvir twee keer per dag (bid), in combinatie met Pegasys (Peginterferon alfa-2a) en Copegus (Ribavirine, USP) (P/R), met een startdosis van 800 mg Setrobuvir (bid) op dag 1
• ofwel een placebo plus P/R
De patiënten die een eerdere nul-respons op P/R ervaarden, gedefinieerd als minder dan 1 log10 daling van de virale lading in week 4, of minder dan 2 log10 afname in week 12 tijdens hun eerdere behandeling, werden niet toegewezen aan de placebogroep. Alle andere patiënten werden gestratificeerd per IL28B-genotype (CC/niet-CC) tussen de Setrobuvir-groep en de placebogroep. De tussentijdse antivirale responsgegevens werden gemeld als het aantal patiënten met een niet-detecteerbaar virus (<15 IU/mL), gemeten aan de hand van de ‘Roche COBAS HCV Taqman bepaling’. Het primaire eindpunt van de studie is een aanhoudende virologische respons 24 weken nadat de patiënten alle behandelingen stoppen, bekend als ‘SVR24’. Als aanvulling op de tussentijdse gegevens die vandaag vrijgegeven werden, worden gegevens over de dosering gedurende 24 weken verwacht rond het einde van het jaar. De studie wordt uitgevoerd op sites in de Verenigde Staten, Canada, Australië en Nieuw-Zeeland.
Behandelingsnaïeve groep.
• 102 behandelingsnaïeve patiënten kregen Setrobuvir plus P/R
• 36 behandelingsnaïeve patiënten kregen een placebo plus P/R
Voor behandelingsnaïeve patiënten die niet-detecteerbare niveaus van het virus bereikten na week 8, en die deze niet-detecteerbare niveaus van het virus konden behouden, werd gepland om alle behandelingen te stoppen na week 28.
Voor behandelingsnaïeve patiënten met een detecteerbaar virus na week 8, werd gepland dat ze hun behandeling met Setrobuvir (of een placebo) en P/R moeten blijven volgen tot en met week 48.
Behandelingservaren groep (inclusief eerdere nul-responders).
• 82 gedeeltelijke responders of relapsers na een eerdere therapiekuur met P/R alleen kregen Setrobuvir plus P/R
• 32 overeenkomstige patiënten kregen een placebo plus P/R
• 31 eerdere nul-responders kregen Setrobuvir plus P/R
Voor alle behandelingservaren patiënten werd gepland dat ze gedurende 48 weken behandeld zullen worden.
VERTEX TEST 12 WEKEN TELAPREVIR BIJ PERSONEN MET GUNSTIG IL28B-GENPATROON.
Originele titel: Vertex to Test 12-Week Telaprevir for People with Favorable IL28B Gene Pattern
Bron: www.hivandhepatitis.com, 29 oktober 2011
‘Vertex Pharmaceuticals’ kondigde deze week de opening aan van een nieuwe Fase III b-studie (CONCISE) om te testen of Telaprevir, de onlangs goedgekeurde proteaseremmer van het hepatitis C-virus (HCV), plus gepegyleerde Interferon/Ribavirine, behandelingsnaïeve patiënten en eerdere ‘relapsers’ met het gunstig IL28B CC-genpatroon in slechts 12 weken kan genezen.
Het bedrijf kondigde onlangs ook aan dat het begon met een andere Fase III b-proef (OPTIMIZE), voor de vergelijking van tweemaal dagelijks toe te dienen Telaprevir plus gepegyleerde interferon/Ribavirine versus het goedgekeurde schema met 3 keer dagelijkse toediening. Het bedrijf test ook Telaprevir plus gepegyleerde Interferon/Ribavirine bij patiënten met een co-infectie van HIV/HCV (Fase III b), en bij personen die een levertransplantatie kregen (Fase II b). Ondertussen zijn ook de inschrijvingen voltooid voor de ‘ZENITH-studie’, die kijkt naar Telaprevir plus de experimentele HCV-polymeraseremmer VX-222 en Ribavirine, met of zonder gepegyleerde Interferon.
ACHILLION VINDT MOGELIJK BELOFTEVOLLE NIEUWE NS5A-REMMER VAN HCV.
Originele titel: Achillion Finds Promising New HCV NS5A Inhibitor Candidate
Bron: www.hivandhepatitis.com, 1 november 2011
Achillion Pharmaceuticals kondigde onlangs aan dat het een tweede-generatie NS5A-remmer voor het hepatitis C-virus (HCV) geselecteerd heeft voor verdere ontwikkeling, ACH-3102 genaamd. NS5A-remmers behoren tot de direct-werkende antivirale middelen, die begonnen zijn met een ommekeer in de hepatitis C-behandelingen. De functie van het HCV-eiwit ‘NS5A’ wordt nog niet volledig begrepen, maar het lijkt dat NS5A een rol speelt in de virale replicatie en dat het de ‘gastheer-reactie’ beïnvloedt.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht van Achillion met een beschrijving van het nieuwe middel.
Achillion Pharmaceuticals Inc. (Nasdaq: ACHN), een leider in de ontdekking en de ontwikkeling van kleine-molecule geneesmiddelen ter bestrijding van de meest uitdagende infectieziekten, kondigde vandaag (13 oktober 2011) de nominatie aan van een bijkomende klinische kandidaat voor zijn programma van NS5A-remmers voor de behandeling van het hepatitis C-virus (HCV). Het kandidaat-geneesmiddel ACH-3102 is een tweede-generatie NS5A-remmer, die in preklinische studies een potente, pan-genotypische activiteit aangetoond heeft tegen HCV-genotypes 1 tot 6, met een uitstekende activiteit tegen HCV van genotype 1 met subtype a, én tegen bekende mutante varianten van genotype 1.
“De remming van het NS5A-eilwit is één van de meest dwingende benaderingen van de behandeling van hepatitis C. Met de ontwikkeling van ACH-3102, een tweede-generatie samenstelling, met een verbeterde antivirale activiteit en potentie, blijven we werken aan onze betrokkenheid bij het bevorderen van potentiële, eerste-klasse middelen voor de behandeling van HCV”, zei Mingjun Huang, PhD, Vice President van de afdeling ‘Virologie’ bij Achillion.
“We geloven dat NS5A-remmers, in combinatie met proteaseremmers, een integrale rol zullen spelen in het verwezenlijken van een volledig oraal, eenmaal dagelijks te nemen, direct-werkend antiviraal regime, met een pan-genotypische activiteit tegen HCV”, aldus Michael D. Kishbauch, President en Chief Executive Officer van Achillion. “De evolutie van ACH-3102 naar klinische studies, samen met de proefresultaten die op het einde van het jaar verwacht worden over onze proteaseremmers, ACH-1625 en het pan-genotypisch middel ACH-2684, en over onze eerste-generatie NS5A-remmer ACH-2928, maken het voor de pijplijn van Achillion mogelijk om meerdere potentiële combinatiemogelijkheden te leveren voor een Interferon-vrije behandeling van HCV”.
HOOG PERCENTAGE HCV-INFECTIES TOONT NOOD AAN BETERE PREVENTIE VOOR JONGE INJECTERENDE DRUGGEBRUIKERS.
Originele titel: High Rate of HCV Infection Shows Young Drug Injectors Need Better Prevention Interventions
Bron: www.hivandhepatitis.com, 1 november 2011
Jonge injecterende druggebruikers blijven besmet raken met hepatitis C in een alarmerend tempo, wat de noodzaak onderstreept van nieuwe en betere preventie-inspanningen, volgens een studie die beschreven werd in de editie van 28 oktober 2011 van het ‘Morbidity and Mortality Weekly Report’ van de ‘Centers for Disease Control and Prevention’ (wekelijks verslag over morbiditeit en mortaliteit van de Centra voor Ziektecontrole en -preventie).
Het hepatitis C-virus (HCV) wordt makkelijk overgedragen via blootstelling aan besmet bloed, zoals kan gebeuren wanneer mensen spuiten of andere apparatuur delen voor het injecteren van drugs. Veel ‘babyboomers’ die jaren of decennia geleden besmet werden met HCV, ontwikkelen pas nu gevorderde leverziekten. Sommige studies hebben aangegeven dat de percentages van hepatitis C gedaald zijn in de afgelopen 2 decennia, een trend die men mogelijk gedeeltelijk kan toeschrijven aan programma’s voor naalduitwisselingen en andere preventie-inspanningen.
Maar een recente studie vond dat de HCV-infecties onder inwoners van 15 tot 24 jaar gestegen waren van 65 tot 113 gevallen per 100.000 personen in de periode van 2002 tot 2009. Onderzoekers van het ‘Massachusetts Department of Public Health’ (MDPH) en de ‘Centers for Disease Control and Prevention’ probeerden daarom de risicofactoren voor hepatitis C te identificeren binnen deze populatie.
De analyse omvatte 28 mensen, van 18 tot 24 jaar, die geïnterviewd werden om gedetailleerde informatie te bekomen over hun demografische, klinische en risicovolle kenmerken. Deze kleine groep werd samengesteld uit een populatie van 394 personen. Hun infectie werd door het MDPH vastgesteld: ze waren allen hepatitis C-lijders tussen 1 juli en 31 december 2010. Van de 193 patiënten met een geldig telefoonnummer, kreeg men bij 101 personen geen antwoord na 3 oproeppogingen, 19 personen verbleven in een instelling voor een behandeling of waren opgesloten, 19 andere personen weigerden deel te nemen, 31 mensen waren akkoord om deel te nemen maar ze kwamen niet opdagen voor hun geplande interview, en 23 personen (12%) voltooiden hun interview. Nog 5 andere personen met gediagnosticeerde HCV-infecties werden geïnterviewd in een penitentiaire inrichting. Men stimuleerde hen niet voor deelname aan het onderzoek.
Iets meer dan de helft van de 28 deelnemers waren vrouwen, de meesten (82%) waren blank, en de gemiddelde leeftijd was 22 jaar. Ongeveer één derde (32%) had nooit hun studie aan een hogeschool beëindigd, en 32% was werkloos, maar een grote meerderheid (89%) verklaarde toch over een ziektekostenverzekering te beschikken.
Resultaten.
• Bijna alle deelnemers (93%) rapporteerden druggebruik, en binnen deze groep
• had 100% marihuana gebruikt; ze begonnen ermee op een gemiddelde leeftijd van 13 jaar
• meldde 92% opioïde pijnstillers, waarmee ze begonnen op een gemiddelde leeftijd van 17 jaar
• rapporteerde 89% heroïnegebruik; zij begonnen ermee op een gemiddelde leeftijd van 18 jaar
• In de afgelopen 6 maand waren de vaakst geïnjecteerde drugs heroïne (50%) en opioïde pijnstillers (30%).
• 70% van de deelnemers zei dat er spuiten en andere drugapparatuur gedeeld werden met netwerken van injecterende druggebruikers.
• 43% zei dat ze dit ook gedaan hadden binnen netwerken met mensen waarvan bekend was dat ze HCV hadden.
• 39% werd getest voor HCV terwijl ze een behandelingsprogramma volgden of opgesloten waren.
• 25% zei dat ze door hun zorgverstrekker nooit geïnformeerd werden over het feit dat ze HCV hadden.
“Aanbieders van gezondheidszorgen moeten routinematig vragen stellen over voorgeschreven of illegaal druggebruik, en ze moeten alle personen met risicofactoren screenen op HCV-infecties, ongeacht hun leeftijd”, schreven de auteurs van het rapport.
“Behandelingsprogramma’s i.v.m. drugs en gevangenissen zijn potentiële locaties waar onderricht kan verstrekt worden over het risico op hepatitis C bij het delen van naalden en andere injectie-parafernalia, en ook voor het verstrekken van vaccinaties tegen hepatitis A en B. Onderwijsprogramma’s op school en binnen de gemeenschap zijn ook nodig om te voorkomen dat de jongeren beginnen met het gebruik van illegale of voorgeschreven medicijnen. Een recente meta-analyse van schade-beperkende interventies, toonde geen statistisch significante afname van nieuwe HCV-infecties via één enkele strategie, maar de resultaten gaven aan dat gecombineerde interventies wel effectief waren. Dus, het combineren van de huidige interventies, en het identificeren van benaderingen die gebaseerd zijn op nieuw bewijsmateriaal voor de preventie van druggebruik en van onveilige injectie-praktijken bij jonge volwassenen, zijn noodzakelijk om HCV-infecties te controleren en te voorkomen”.
PHARMASSET BEGINT FASE III-STUDIES MET PSI-7977 ZONDER INTERFERON.
Originele titel: Pharmasset Starts Phase 3 Trials of PSI-7977 Without Interferon
Bron: www.hivandhepatitis.com, 5 november 2011
Pharmasset Inc. kondigde deze week aan dat het bedrijf begonnen is met een Fase III-programma van studies met PSI-7977, zijn polymeraseremmer van het hepatitis C-virus (HCV), eenmaal dagelijks in te nemen in combinatie met Ribavirine, maar zonder gepegyleerde Interferon. Deze proeven zullen eerder onbehandelde mensen met HCV-genotypes 2 of 3 inschrijven, en patiënten met om het even welk genotype die geen Interferon mogen gebruiken.
De komst van direct-werkende antivirale middelen veroorzaakt een revolutie in de hepatitis C-behandeling, maar de huidige goedgekeurde regimes vereisen nog steeds gepegyleerde Interferon, een product dat duur is en potentieel slopende bijwerkingen kan veroorzaken. Beter te verdragen, volledig orale regimes zijn daarom een prioriteit.
Zoals afgelopen zomer gemeld, heeft PSI-7977, gecombineerd met gepegyleerde Interferon/Ribavirine, 100% van de mensen met HCV-genotypes 2 en 3 genezen in de Fase II b ‘PROTON-studie’. Bij gebruik zonder Interferon, hebben vroege studies aangetoond dat PSI-7977 goed werkt met Ribavirine en met PSI-938, een andere polymeraseremmer.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een recent bedrijfspersbericht met een beschrijving van de komende klinische studies.
Pharmasset Inc. (Nasdaq:VRUS) kondigde vandaag (1 november 2011) de opening aan van een Fase III-programma met PSI-7977, een nucleotide-analoog voor het hepatitis C-virus (HCV). Dit cruciale programma zal een volledig oraal, Interferon-vrij regime van 12 weken PSI-7977 en Ribavirine evalueren bij patiënten met HCV, onafhankelijk van hun virale genotype of van hun mogelijkheden om een Interferon-therapie te volgen.
“Na recente besprekingen met de gezondheidsautoriteiten, zijn we blij dat we kunnen beginnen met de eerste van een reeks cruciale studies voor de verkenning van een Interferon-vrij regime met PSI-7977 bij brede populaties van patiënten met HCV”, zei Michael Rogers, PhD, directeur van de afdeling ‘Ontwikkeling’ bij Pharmasset.
De eerste studie, ‘FISSION’ genaamd, zal ongeveer 500 behandelingsnaïeve patiënten met HCV-genotype 2 of 3 inschrijven, en zal de veiligheid en de werkzaamheid evalueren van een Interferon-vrij regime van 12 weken PSI-7977 en Ribavirine, in vergelijking met 24 weken gepegyleerde Interferon en Ribavirine. Het primaire eindpunt van de studie is de aanhoudende virologische respons 12 weken na de voltooiing van de behandeling (SVR12).
Pharmasset plant het begin van een tweede Interferon-vrije Fase III-studie van 12 weken, ‘POSITRON’ genaamd, in het begin van 2012. Deze studie zal ongeveer 225 patiënten inschrijven met HCV-genotype 2 of 3 die geen Interferon mogen nemen.
Midden 2012 wil Pharmasset een derde, 12-weken durende, Interferon-vrije Fase III-studie initiëren, ‘NEUTRINO’ genaamd. Deze proef zal patiënten met HCV inschrijven die geen Interferon mogen nemen, ongeacht hun virale genotype, waaronder ook personen met HCV-genotype 1. Het definitieve studie-ontwerp zal gebaseerd worden op gegevens van de ‘ELECTRON-studie’ en van de armen die PSI-7977 plus Ribavirine toegediend krijgen in de lopende ‘QUANTUM-studie’.
“Op basis van de bemoedigende resultaten tot nu toe, hebben we een Interferon-vrij regime van PSI-7977/Ribavirine geselecteerd voor ons registrationaal programma”, zei Michelle Berrey, MD, MPH, Chief Medical Officer van Pharmasset. “We blijven geloven dat Interferon de grootste belemmering blijft voor de verzorging van de meerderheid van de miljoenen mensen die leven met HCV. PSI-7977 heeft hoge genezingspercentages aangetoond, zonder virale weerstand, en voor alle HCV-genotypes. We hopen deze voordelen te kunnen bevestigen in deze registrationale studies”.
Over FISSON.
FISSON zal uitgevoerd worden in meer dan 100 centra in de VS, Europa en andere gebieden. Het onderzoek zal ongeveer 500 behandelingsnaïeve patiënten met HCV van genotype 2 of 3 inschrijven, in twee open-label regimes:
• 400 mg PSI-7977 QD met Ribavirine gedurende 12 weken
• de huidige standaardzorg voor HCV van genotype 2/3, gepegyleerde Interferon en Ribavirine, gedurende 24 weken
De studie zal patiënten met en zonder levercirrose omvatten, en schrijft een groter deel in van patiënten met HCV van genotype 3, die minder snel SVR kunnen bereiken met de momenteel beschikbare therapie van gepegyleerde Interferon en Ribavirine. Het primaire eindpunt van de studie zal SVR12 zijn. De inschrijvingen zullen waarschijnlijk beginnen tegen het einde van 2011.
Over POSITRON.
POSITRON zal uitgevoerd worden in meer dan 100 centra in de VS, Europa en andere gebieden. Het onderzoek zal patiënten inschrijven met HCV van genotype 2 of 3 die geen Interferon mogen nemen, in twee geblindeerde regimes:
• 400 mg PSI-7977 QD met Ribavirine gedurende 12 weken
• Een placebo voor PSI-7977 en een placebo voor Ribavirine
POSITRON zal ongeveer 225 patiënten met of zonder cirrose inschrijven. Het primaire eindpunt van de studie zal SVR12 zijn. De inschrijvingen zullen naar verwachting beginnen in het eerste kwartaal van 2012.
Over NEUTRINO.
NEUTRINO zal ongeveer 280 patiënten inschrijven die geen Interferon mogen nemen. De studie zal uitgevoerd worden in meer dan 100 centra in de VS, Europa en andere gebieden. Het uiteindelijk studie-ontwerp zal gebaseerd worden op gegevens uit lopende studies, waaronder ELECTRON en QUANTUM. Men anticipeert dat de studie patiënten zal inschrijven met HCV, ongeacht hun virale genotype, dus ook personen met HCV van genotype 1. De inschrijvingen zullen waarschijnlijk midden 2012 beginnen.
Pharmasset verwacht gegevens uit de drie Fase III-studies in te dienen in de tweede helft van 2013, ter ondersteuning van de goedkeuring van PSI-7977 in de VS en de Europese Unie.
NIEUWE NS5A-REMMER ‘PPI-461’ VEILIG EN EFFICIËNT IN KORTE STUDIE.
Originele titel: New NS5A Inhibitor PPI-461 Shows Promising Safetyand Efficacy in Brief Study
Bron: www.hivandhepatitis.com, 9 november 2011
PPI-461, de experimentele NS5A-remmer van het hepatitis C-virus (HCV) van de firma Presidio, toonde een snelle en krachtige antivirale activiteit in een 3-daagse studie, maar weerstandmutaties kunnen wellicht een probleem zijn, volgens een onderzoek dat deze week in San Francisco voorgesteld werd op de vergadering van de ‘Amerikaanse Vereniging voor de Studie van Leverziekten’ (AASLD 2011).
Jay Lalezari en zijn collega’s van het ‘Quest-klinisch onderzoek’ in San Francisco vergeleken een 3 keer dagelijkse dosis van PPI-461 (50, 100 en 200 mg) met een placebo, bij 24 behandelingsnaïeve chronische hepatitis C-patiënten met genotype 1. Het medicijn werd gedurende 3 dagen ingenomen, gevolgd door een observatieperiode van 14 dagen na de behandeling.
“PPI-461 produceerde een snel begin van krachtige antivirale activiteit”, zei Lalezari. De 2 hogere doses waren doeltreffender, met een maximale verlaging van HCV-RNA van 3,6 log. Alle deelnemers (behalve 1 patiënt met meerdere bestaande weerstandmutaties) toonden gemarkeerde dalingen van HCV-RNA. Het geneesmiddel bleek even effectief tegen subtypes 1a en 1b. PPI-461 werd over het algemeen goed verdragen, zonder stopzettingen of dosiswijzigingen ten gevolge van bijwerkingen.
Maar bijna alle patiënten die PPI-461 namen, ontwikkelden na meer dan 3 dagen weerstandmutaties, als het medicijn vatbaar virus gedood had. “Terwijl deze gegevens benadrukken dat NS5A-remmers gebruikt moeten worden met andere direct-werkende antivirale middelen (DAA’s) of met Interferon, is PPI-461 een goede kandidaat voor toekomstige combinatietherapieën”, besloten de onderzoekers.
Lalezari merkte op dat Presidio op zoek is naar partners om samen te werken aan de ontwikkeling van PPI-461 in combinatie met andere DAA’s, maar het bedrijf streeft geen evaluatie na met gepegyleerde Interferon plus Ribavirine. De firma heeft in zijn pijplijn ook een NS5A-remmer van de tweede generatie, PPI-688.
Hieronder volgt een bewerkt fragment uit een persbericht, dat uitgegeven werd door Presidio, dat het NS5A-ontwikkelingsprogramma beschrijft.
Presidio Pharmaceuticals Inc. kondigde vandaag (4 november 2011) de voortgang aan van haar ontdekkings- en ontwikkelingsprogramma’s voor antivirale HCV-medicijnen. De primaire bedrijfsdoelstelling is om meerdere krachtige en veilige remmers te ontwikkelen, die gericht zijn op meerdere HCV-eiwitten, met een pan-genotypische dekking, aangezien dergelijke combinatietherapieën in de toekomst adequater gericht zullen zijn op de wereldwijde medische noodzaak. Te dien einde is het bedrijf van plan om 2 of 3 van haar nieuwe NS5A-remmers van HCV te bestuderen in hun vroege klinische ontwikkeling (Fase I b/II a), met latere klinische evaluaties (Fase II-III) van zulke NS5A-kandidaten, in geschikte combinatieregimes met andere antivirale HCV-middelen, via zakelijke partnerschappen of bedrijfssamenwerkingen.
Ter ondersteuning van deze bedrijfsstrategie, en als aanvulling op het NS5A-programma, heeft Presidio haar inspanningen versterkt voor een intern onderzoeksprogramma, voor de ontdekking van potente, pan-genotypische remmers van de HCV-polymerase. In de afgelopen maanden werd een serie niet-nucleoside HCV-polymeraseremmers geïdentificeerd, die alle grote HCV-genotypes remmen bij lage nano-molaire concentraties, met mogelijk één of twee dagelijkse orale doseringen bij de mens. Het doel van Presidio is om dit jaar nog een kandidaat te benoemen voor latere klinische ontwikkelingen.
Tijdens de vergadering van de ‘Amerikaanse Vereniging voor de Studie van Leverziekten’ (AASLD) in San Francisco, heeft Presidio deze week 2 wetenschappelijke presentaties voorgesteld, waarvan 1 over haar NS5A-remmer van de eerste generatie, PPI-461. Er werden klinische en virologische gegevens meegedeeld uit de onlangs gesloten Fase I b klinische ‘proof-of-concept’ studie van PPI-461. Daarnaast kondigde Presidio de inleiding aan van een Fase I klinische evaluatie van PPI-668, haar NS5A-remmer van een volgende generatie, met verbeterde kracht tegen HCV-genotypes 3 en 6, die de nadruk ondersteunt van combinaties met sterke pan-genotypische dekking.
PPI-461 en PPI-668 zijn nieuwe NS5A-remmers van HCV, ontdekt door Presidio, die in laboratoriumtesten een zeer krachtige en selectieve activiteit vertoonden tegen de grote HCV-genotypes. Remmers van het HCV-eiwit NS5A vertegenwoordigen een veelbelovende nieuwe klasse van antivirale HCV-middelen, die mechanisch anders zijn dan HCV-middelen die zich richten op de virale protease of polymerase. Laboratoriumgegevens en opkomende klinische gegevens suggereren dat NS5A-remmers mogelijk gebruikt kunnen worden in combinatie met één van deze andere HCV-middelen, om een betere werkzaamheid van de behandeling te bereiken bij de hepatitis C-patiënten en om de opkomst van virale weerstand te bestrijden.
PPI-461: Fase I b klinische ‘proof-of-concept’ resultaten.
Jacob P. Lalezari, MD (Quest-klinisch onderzoek), heeft de resultaten van een internationale Fase I b-studie over PPI-461 voorgesteld. De presentatie van Dr. Lalezari, getiteld ‘Een dosis-variërende studie van PPI-461, een krachtige nieuwe pan-genotypische NS5A-remmer van HCV, bij patiënten met HCV-infecties van genotype 1’, was gepland op zondag 6 november 2011 (5: 30 PM) in parallelsessie # 12 van AASLD. De presentatie reflecteerde de eindresultaten van een Fase I b dosis-variërende studie, uitgevoerd in medische centra in de VS, Engeland en Denemarken.
De belangrijkste bevindingen van de studie zijn dat hepatitis C-patiënten (genotype 1), die gedurende 3 dagen eenmaal per dag (50, 100 of 200 mg) PPI-461 toegediend kregen, consequent snelle, diepe dalingen vertoonden van de serumniveaus van hun HCV-RNA. De doses van 100 mg/dag en 200 mg/dag toonden een soortgelijke werkzaamheid, terwijl de effectiviteit van de 50 mg-dosis wel merkbaar, maar iets lager was. De gemiddelde maximale verlaging van HCV-RNA voor de doses van 100 mg/dag en 200 mg/dag was 3.6 log10 IU/mL in de periode van de 3-daagse behandeling. In deze dosisniveaus bereikten 11 van de 12 patiënten een reductie van 3 tot 4 log10 (99,9-99,99%) van hun niveaus van HCV-RNA in de eerste 1-2 dagen van de behandeling. De 12de patiënt had ook een duidelijke vermindering van HCV-RNA (2.6 log10, 99+%). Gelijkaardig aan de resultaten in de vorige Fase I a dosis-variërende studie bij gezonde vrijwilligers, werd PPI-461 goed verdragen in de Fase I b-studie, met geen merkbaar patroon van behandelingsgerelateerde (medicijn versus placebo) of dosisgerelateerde klinische bijwerkingen of laboratoriumafwijkingen.
Een tweede AASLD-presentatie was een postersessie op zaterdagnamiddag 5 november 2011. De poster werd samengesteld door wetenschappers en academische medewerkers van het bedrijf, en kreeg als titel ‘Weerstand-monitoring van HCV-patiënten die gedurende drie dagen behandeld werden met de NS5A-remmer PPI-461 onthult snelle opkomst van resistente HCV-varianten’. Deze presentatie gaf een overzicht van de resultaten van uitgebreide weerstandanalyses van de patiënten tijdens de PPI-461 Fase I b-studie. Resistente HCV-varianten waren duidelijk aanwezig bij de meeste patiënten tegen het einde van de behandeling, zoals te verwachten is wanneer NS5A-remmers (of andere direct-werkende antivirale HCV-middelen) gebruikt worden als monotherapie, wat een verdere ondersteuning vormt voor de noodzaak van het gebruik van HCV-remmers in combinaties, om de virale klaring te maximaliseren en om het ontstaan van resistentie te voorkomen.
PPI-668 vordert naar Fase I-studie.
Een NS5A-kandidaat van de tweede generatie uit het interne researchprogramma van Presidio, PPI-668, voltooide preklinische evaluaties en is begonnen met Fase I klinische testen in een tweedelige Fase I-studie. In deze gecombineerde Fase I a/I b-studie, zullen dosis-variërende evaluaties bij gezonde vrijwilligers (deel 1) rechtstreeks gevolgd worden door dosis-variërende evaluaties bij hepatitis C-patiënten (deel 2). In het momenteel lopende deel 1 bij gezonde vrijwilligers, werden de eerste twee doses PPI-668 goed verdragen en de farmaco-kinetische gegevens tot nu toe geven aan dat, na de relatief lage doses PPI-668, de vrijwilligers in deze studie een aanzienlijke piek bereikten, met plasmaconcentraties die veel groter zijn dan de concentraties PPI-668 die nodig zijn voor de remming van de HCV-replicatie in vitro. Men verwacht gegevens over een eerste evaluatie van het antivirale effect van PPI-668 bij HCV-patiënten in de komende maanden. Deze fase I a/I b-studie zal voltooid zijn in de tweede helft van 2012.
PSI-7977 PLUS RIBAVIRINE KAN HEPATITIS C GENEZEN, ZONDER INTERFERON, IN 12 WEKEN.
Originele titel: PSI-7977 plus Ribavirin Can Cure Hepatitis C in 12 Weeks without Interferon
Bron: www.hivandhepatitis.com, 9 november 2011
Een volledig oraal, tweevoudig regime, met PSI-7977, de polymeraseremmer van het hepatitis C-virus (HCV) van Pharmasset, plus Ribavirine, produceerde een aanhoudende respons van 100% na 12 weken bij eerder onbehandelde mensen met HCV-genotypes 2 of 3, volgens bevindingen van de ‘ELECTRON-studie’, die deze week in San Francisco gemeld werden op het ‘Levercongres’ van de ‘Amerikaanse Vereniging voor de Studie van Leverziekten’ (AASLD 2011).
Met de goedkeuring dit voorjaar van de HCV-proteaseremmers Boceprevir en Telaprevir, brengen direct-werkende antivirale middelen (DAA’s) een ommekeer teweeg in de hepatitis C-behandelingen. Tot voor kort combineerden de meeste klinische studies experimentele DAA’s met de standaardtherapie van gepegyleerde Interferon/Ribavirine, die een suboptimale effectiviteit heeft en die bijwerkingen veroorzaakt, waardoor vele potentiële patiënten hun therapie uitstellen of weigeren.
Maar momenteel bestuderen verschillende bedrijven Interferon-vrije, orale regimes, die DAA’s combineren die gericht zijn op verschillende stappen van de virale levenscyclus; sommige omvatten ook Ribavirine.
PSI-7977, een uridine-nucleotide analoge HCV-polymeraseremmer, heeft eerder een veelbelovende veiligheid en antivirale activiteit aangetoond, alleen én in combinatie met de standaardtherapie, bij mensen met HCV-genotypes 1, 2 en 3.
Edward Gane en zijn collega’s van de ‘New Zealand Liver Transplant Unit’ in Auckland, probeerden te bepalen of en voor hoe lang gepegyleerde Interferon met PSI-7977 en Ribavirine genomen moet worden om de beste resultaten te produceren.
Een totaal van 40 deelnemers met chronische hepatitis C kreeg eenmaal per dag 400 mg PSI-7977 plus Ribavirine gedurende 12 weken. Bovendien werden ze willekeurig aangeduid voor het toedienen van gepegyleerde Interferon alfa-2a gedurende 4, 8 of 12 weken, of helemaal niet.
Omdat de onderzoekers onzeker waren over het feit of de 2 orale geneesmiddelen alleen zouden werken, kozen ze een populatie van relatief makkelijk te behandelen patiënten, die het gemakkelijkst ‘gered’ konden worden als het experimentele regime mislukte: behandelingsnaïeve mensen met HCV-genotype 2 (ongeveer één derde) of 3 (ongeveer twee derde), en zonder cirrose. Ongeveer 40% had ook het gunstige IL28B-CC-genotype. Een meerderheid van de deelnemers was mannelijk, de meeste patiënten waren blank, en de gemiddelde leeftijd was ongeveer 48 jaar. Gelijktijdig gebruik van een onderhoudsdosis methadon werd toegestaan.
Resultaten.
• In week 4 bereikten alle deelnemers die PSI-7977 kregen een HCV-onderdrukking tot onder de detectielimiet (15 IU/mL), ongeacht de duur van de toediening van gepegyleerde Interferon.
• Alle patiënten handhaafden een niet-detecteerbare virale HCV-lading tot aan het einde van de toediening van PSI-7977 in week 12.
• Alle deelnemers bereikten een aanhoudende virologische respons – of aanhoudend niet-detecteerbaar HCV na het einde van de therapie – zowel in week 12 als in week 24 van de nabehandeling (respectievelijk SVR12 en SVR24).
• De virale HCV-kinetiek verschilde niet tussen mensen die wel en die geen gepegyleerde Interferon kregen.
• Er werd geen virale doorbraak waargenomen, in geen enkele groep, wat bevestigt dat PSI-7977 een hoge barrière voor weerstand heeft.
• Alle deelnemers die het Interferon-vrije regime met PSI-7977 volgden, ervaarden een normalisatie van hun ALT-niveaus.
• PSI-7977 plus Ribavirine werd over het algemeen goed verdragen.
• Ernstige bijwerkingen kwamen het meest voor in de arm van 12 weken gepegyleerde Interferon, en de bijwerkingen waren het minst frequent in de Interferon-vrije arm (respectievelijk 72% versus 40%).
• Er was geen melding van ernstige (graad 3 of 4) laboratorium-afwijkingen, zoals storingen in de bloedcellen, in de Interferon-vrije arm.
• Het gebruik van Ribavirine werd nog steeds geassocieerd met bloedarmoede, maar minder in de Interferon-vrije arm.
“De kracht, de hoge barrière voor weerstand, en de veiligheid/verdraagbaarheid laten Interferon-vrije kuren toe”, besloten de onderzoekers. “PSI-7977 heeft de kracht om de behandelingsparadigma voor HCV drastisch te veranderen, voor alle genotypes en populatiesâ€.
Gane merkte op dat Pharmasset nu extra cohorten inschrijft, om te kijken naar Interferon-vrije regimes van PSI-7977/Ribavirine bij eerdere non-responders met genotypes 2 of 3, bij behandelingsnaïeve mensen met genotype 1, en bij eerdere nul-responders met genotype 1.
In het licht van deze bevindingen vroegen de onderzoekers zich af wat de rol was van Ribavirine. In een exploratieve analyse kregen 10 patiënten een open-label monotherapie met PSI-7977. “In deze groep was de virale HCV-kinetiek ‘identiek’, met of zonder Ribavirineâ€, zei Gane. Er werd geen virale doorbraak waargenomen en 6 personen vertoonden een aanhoudende respons tot 4 weken na de voltooiing van de behandeling. Er zijn ook studies aan de gang over een monotherapie met PSI-7977.
Pharmasset en Bristol-Myers Squibb kondigden deze week aan dat ze nieuwe proefarmen zullen toevoegen, om te kijken naar verschillende tweevoudige regimes, eenmaal per dag toegediend gedurende 12 weken, die PSI-7977 combineren met Daclatasvir, een experimentele NS5A-remmer (BMS-790052).
