Hepatitis C in detail

• Wanneer werd het hepatitis C virus ontdekt?
• Wat is de structuur van het hepatitis C virus?
• Hoe is hepatitis C verspreid op de wereldkaart?
• Hoe verloopt de besmetting met het hepatitis C virus?
• Hoe stelt men de diagnose van hepatitis C?
• Hoe verloopt een hepatitis C infectie?
• Welke ziektebeelden geeft het hepatitis C virus?

Ontdekking hepatitis C-virus
1974 – 1975 : Identificatie van non-A, non-B hepatitis.
De ontdekking van het hepatitis B-virus op het einde van de jaren 60 en het hepatitis A-virus in het begin van de jaren 70 heeft snel geleid tot de ontwikkeling van diagnostische tests voor die 2 virussen. Algauw stelde men vast dat een aantal gevallen van hepatitis niet toe te schrijven waren aan hepatitis A of B. Het betrof zowel gevallen van acute hepatitis als van chronische hepatitis. Die bevindingen wezen erop dat er nog andere virussen in het spel moesten zijn. Men noemde die vormen van hepatitis niet-A-, niet-B- hepatitis (niet toe te schrijven aan A of B), of in het Engels: non-A, non-B hepatitis. De zoektocht naar de overblijvende hepatitisvirussen duurde 15 jaar.

1989: Ontdekking van het hepatitis C-virus (HCV)
In 1989 ontdekten onderzoekers van de Chiron Corporation, toen een klein biotechnologisch bedrijfje in Californië, een derde hepatitisvirus: het hepatitis C-virus (afgekort als HCV). Snel bleek dat de overgrote meerderheid van de gevallen van non-A, non-B hepatitis veroorzaakt werd door dat hepatitis C-virus. Het non-A non-B hepatitis werd vanaf deze ontdekking veranderd in Hepatitis C: een leveraandoening die wordt veroorzaakt door het hepatitis C-virus.
Hoe oud het hepatitis C-virus is, is onbekend. Genetisch onderzoek van de verschillende subtypes van het virus echter suggereert dat de diversiteit tussen de subtypes van het virus zo’n 300 jaar geleden ontstond. Het virus lijkt dan ook ten minste 300 jaar oud te zijn.
Het hepatitis C-virus is een RNA-virus. Bij een besmet persoon produceert het virus een paar miljard vergelijkbare (dus niet noodzakelijkerwijs identieke) kopieën van zichzelf. Het vermogen om chronische hepatitis te veroorzaken is één van de meest karakteristieke eigenschappen van het HCV.
Hiermee onderscheidt het virus zich van andere vormen van virale hepatitis (hepatitis A, B of E) die meestal leiden tot acute klinische manifestaties van leveraandoeningen.
Slechts 15% van de besmette patiënten slaagt erin het virus spontaan te overwinnen en te genezen; de meerderheid (85%) is niet in staat het virus kwijt te raken en ontwikkelt een chronische infectie. Deze toestand kan wel 10 tot 20 jaar aanhouden. Aangezien er tijdens deze periode geen of slechts vage symptomen optreden, zullen de meeste patiënten pas een arts raadplegen als er reeds enkele duidelijke klachten aanwezig zijn. Op lange termijn (10-20 jaar) ontstaat bij ongeveer 60% van de patiënten een actieve chronische infectie die kan leiden tot ernstige leveraandoeningen zoals levercirrose (bij 20% van de chronisch geïnfecteerde patiënten), leverinsufficiëntie en leverkanker.

2000: Hepatitis C is verantwoordelijk voor een groot procent van hepatische aandoeningen op dit ogenblik:
zo is 20% van de acute hepatitiden veroorzaakt door hepatitis C en is hepatitis C verantwoordelijk voor:

• 70% van de chronische hepatitis
• 40% van end-stage cirrosis
• 60% van alle hepatocellulaire carcinomen en
• 30% van de levertransplantaties

> Top

Structuur van het hepatitis C-virus
• Waaruit bestaat het erfelijk materiaal van het virus?
• Welke genotypes en subtypes kent Hepatitis C?
• Wat is het belang van die indeling?
• Wat wil zeggen “Hepatitis C-quasispecies”?

De exacte vorm van het hepatitis C-virus is onbekend maar men kan zich het virus voorstellen als een klein rond balletje. Het hepatitis C-virus is 50 nanometer groot (1 miljoen maal kleiner dan 5 cm). Het virus heeft een kern (core) en een kapsel (envelope). In het bloed van geïnfecteerde patiënten treft men meestal tussen de 1000 en 1 miljoen virussen per milliliter aan. Dat lijkt veel, maar is in feite weinig vergeleken met bijvoorbeeld hepatitis B waarvan tot 10 miljoen virussen per milliliter voorkomen! De relatief lage concentratie aan virussen in het bloed en de kleine diameter van het virus zijn twee van de belangrijkste redenen waarom het zo moeilijk was om het virus te ontdekken.

Erfelijk materiaal van het virus
Het erfelijk materiaal van het virus, genoom genoemd in wetenschappelijke termen, bestaat uit een RNA-streng die is opgebouwd uit meer dan 9000 bouwstenen. Een van de opvallendste en wellicht de belangrijkste eigenschap van het hepatitis C-virus, is de grote verscheidenheid (variabiliteit) van het erfelijk materiaal als je het ene hepatitis C-virus met het andere vergelijkt. Er is inderdaad veel verschil tussen hepatitis C-virussen onderling. Sommige stukken zijn voor alle hepatitis C-virussen dezelfde, zoals de kern van het virus. Andere delen van het erfelijk materiaal echter kunnen enorm verschillen van het ene virus tot het andere. De grootste verscheidenheid is aanwezig in de genen die de mantel van het virus uitmaken. De mantel is het buitenste deel van het virus en het deel dat in contact komt met de buitenwereld, met andere woorden het deel dat in contact komt met het immuunsysteem.
Een belangrijk aspect van dit hele verhaal is dat het hepatitis C-virus, door de heel grote variatie van zijn kapseleiwitten, zich onder heel diverse gedaantes kan presenteren aan het immuunsysteem. Het is inderdaad gebleken dat de samenstelling van de hypervariabele regio in de loop van een infectie met het hepatitis C-virus heel snel kan veranderen. Het virus kan zich dan ook telkens als een iets gewijzigd, als het ware ‘nieuw’ virus aan het immuunsysteem presenteren. Vermoedelijk is dat een van de belangrijkste strategieën die het virus gebruikt om aan het immuunsysteem te ontsnappen.
Die variatie in de kapseleiwitten verklaart een van de meest typische verschijnselen bij hepatitis C, namelijk het feit dat de levertests (de transaminasen) vrij snel kunnen schommelen. Soms fluctueren de testen vrij snel tussen verhoogde en normale waarden. De verklaring daarvoor is de volgende. Het duurt enige tijd voor het immuunsysteem een vreemde structuur, zoals een virus, herkent. Is de herkenning eenmaal tot stand gekomen, dan zullen cellen van het immuunsysteem de levercellen waarin het virus zich vermenigvuldigt, herkennen en daarna vernietigen. Daardoor komen stoffen die zich in de levercellen bevinden in het bloed terecht en stijgt hun bloedgehalte. Als het virus ondertussen zijn kapseleiwitten verandert, valt de immunologische herkenning weg en stopt ook de aanval op de levercellen. De levertests gaan dan weer dalen. Als na enige tijd het immuunsysteem het gewijzigde virus herkent, begint de cyclus opnieuw. Ook bij het aids-virus vindt men een dergelijke heterogeniteit, en ook bij aids speelt dat een rol in het ontsnappen van het virus aan het immuunsysteem. Bij andere virussen echter, zoals bijvoorbeeld bij hepatitis B, is het erfelijk materiaal veel stabieler. De hepatitis B-virussen die je bij verschillende patiënten kan vinden, verschillen dan ook veel minder.
> Structuur

Hepatitis C-subtypes: de genotypes
Als men de hepatitis C-virussen bestudeert, kan men bijna stellen dat alle hepatitis C-virussen verschillend zijn. Toch blijkt dat men op basis van de genetische structuur de hepatitis C-virussen ruwweg kan onderverdelen in een reeks genotypes en subtypes. De belangrijkste onderverdeling is in genotypes. Een Belgisch bedrijf – Innogenetics (Gent) – heeft de laatse jaren een belangrijke bijdrage geleverd op het gebied van HCV-variabiliteit en met betrekking tot de classificatie van het virus in 11 genotypes en meer dan 85 subtypes. Zo is in Europa het HCV-subtype 1b de meest voorkomende vorm. De genotypes van het hepatitis C-virus worden aangegeven met cijfers. Binnen die genotypes onderscheidt men dan weer subtypes, aangegeven met a, b, c enz … De virussen van één subtype lijken onderling meer op elkaar dan op de virussen van de andere subtypes. De belangrijkste geno- en subtypes van het hepatitis C-virus zijn 1a, 1b, 2a en 2b.
> Structuur

Belang van die indeling
Het blijkt dat de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus een verschillende verspreiding over de wereld hebben. Genotypes 1, 2 en 3 en hun subtypes zijn wereldwijd verspreid. Het dominante genotype in onze contreien is genotype 1b. Genotype 4 komt vooral voor in Afrika (het is het dominante genotype in Congo en in Egypte) en genotype 5 is het dominante genotype in Zuid-Afrika. Genotype 6 (en vele varianten ervan) vindt men vooral in Azië.
Het genotype is bepalend voor: replicatiesnelheid, mutatiesnelheid, activiteit, respons op interferon-behandeling. Men heeft lang gedacht dat de verschillende genotypes een verschillende evolutie gehad hebben, dat infectie met bepaalde genotypes sneller zou leiden tot cirrose of dat sommige genotypes meer aanleiding zouden geven tot hepatocellulair carcinoom (leverkanker) dan andere. Hoewel de verschillende studies over dat onderwerp niet eensluidend zijn, tonen de meeste studies toch aan dat de invloed van het genotype op de evolutie van hepatitis C beperkt is. Dat is niet zo voor de reactie op behandeling. Er is immers duidelijk aangetoond dat het genotype 1 slechter reageert op een interferonbehandeling dan andere genotypes.
> Structuur

Hepatitis C-quasispecies
Het laatste luik van de heterogeniteit behelst de zogenaamde quasispecies van het virus. Zoals gezegd kan het virus zijn erfelijk materiaal, en daarmee onder meer de samenstelling van zijn kapseleiwitten, wijzigen. Is de infectie lange tijd aanwezig bij een bepaalde patiënt, dan kan men zich ook voorstellen dat de patiënt niet besmet is met 1 virus, maar dat er verschillende varianten van het originele virus naast elkaar leven in de patiënt: er komen er steeds andere bij. Men noemt dat fenomeen het ontstaan van quasispecies. De quasispecies zijn de verzameling van hepatitis C-virussen bij 1 bepaalde patiënt.
> Structuur

Hepatitis C op de wereldkaart
Wereldwijd zijn er bijna 170 miljoen (3% van de wereldbevolking) mensen met hepatitis C besmet. De prevalentie varieert sterk tussen de verschillende geografische regio’s van 0,15% in Scandinavië tot 44% in bepaalde regio’s in Egypte en Kameroen.
In West-Europa, de Verenigde Staten, Indonesië en Japan, ligt de prevalentie tussen 0,2 – 2% van de bevolking; in Zuid-Amerika en in Azië liggen de cijfers tussen de 2% en 5%. Deze percentages zorgen voor een zeer hoog aantal besmette mensen: 4 miljoen in West-Europa en 3,9 miljoen in de Verenigde Staten. Dit houdt in dat het aantal mensen met een risico op klinische manifestaties van de ziekte zeer groot is. Er wordt geschat dat hepatitis C alleen al in de Verenigde Staten per jaar verantwoordelijk is voor circa 8.000 tot 10.000 doden. In de VS is de ziekte de belangrijkste reden voor een levertransplantatie.
We kunnen dus besluiten dat Hepatitis C een veel voorkomende ziekte is. Tussen 50 000 en 80 000 Belgen (op een populatie van bloeddonoren) zijn besmet met hepatitis C. Hieruit schat men dat ongeveer 100 000 Belgen besmet zijn, dit is 0,9% van de bevolking. Slechts 10 tot 15 % van de patiënten weet dat ze besmet zijn.
> Top

Besmetting / overdracht
• Besmet bloed?
• Seksueel contact?
• Overdracht moeder op kind tijdens zwangerschap?
• Druggebruik?
• Plaatsen van tatoeages en piercings?
• Professioneel?
• Familiale besmetting?
• Oorzaak: onbekend?
• Grafiek?
• Mogelijke risicogroepen?

“Daily life is not a risk factor for HCV transmission. There is no evidence to justify exclusion anti-HCV children and adults from participation in social, educational or employment activities.” – J Hepatol 1999:31

Overdracht

Besmet bloed
Besmetting met het hepatitis C-virus wordt enkel overgedragen door contact met besmet bloed. Bloedtransfusie en het toedienen van producten afgeleid van bloed vormden de belangrijkste besmettingsoorzaak vóór juli 1990. Sinds 1 juli 1990 worden alle bloedproducenten in België getest op de aanwezigheid van HCV. Dankzij deze doorgedreven bloedscreening is het risico om via besmet bloed hepatitis C te krijgen zo goed als onbestaand (<<1% van de nieuwe gevallen per jaar).

Helaas zijn er in het verleden mensen besmet geweest met virussen zoals hepatitis C, gewoonweg omdat toen dat virus nog niet bekend was. Wie voor 1990 bloed of bloedproducten toegediend kreeg, loopt dus het risico besmet te zijn en doet er goed aan zich te laten testen. Personen die na 1990 bloed of bloedproducten toegediend kregen buiten Europa, de VS en Japan doen er tevens goed aan zich te laten testen bij aanhoudende vermoeidheid, misselijkheid en buikpijn.

Vanaf 1/10/02 worden bloeddonaties, plasmagiften en bloedplaatjeseenheden bij het Rode Kruis aan een extra onderzoek onderworpen. De Nucleïnezuur Amplificatie Test (NAT) moet in een vroeger stadium hepatitis C en HIV 1 opsporen. De kans op besmetting wordt nog veel kleiner.
Voor deze datum waren de tests voor hepatitis C en HIV serologische tests, dat wil zeggen dat er gespeurd werd naar de antistoffen die het lichaam aanmaakt in geval van besmetting. Concreet duidt de aanwezigheid van die aangemaakte antistoffen op de bewuste besmetting. Probleem daarmee is de zogenaamde blinde periode, de periode tussen de besmetting zelf en de aanmaak van die antistoffen. Voor hepatitis C is dat 70 dagen. Dat is een gevaarlijke periode, het virus zou daarin doorgegeven kunnen worden zonder dat een test erop wijst dat er van een virus sprake is. De kans dat dit in België gebeurde vóór 1/10/02 schat men op 1 op 200.000 bloedtransfusies.
De nieuwe NAT-test onderscheidt zich nu specifiek van de andere tests omdat hij niet naar antistoffen maar onmiddellijk naar de virussen zelf gaan speuren. Het virus kan nu in ieder geval veel vlugger mee worden gevonden. De blinde periode wordt daarmee niet volledig weggewerkt, maar wel aanzienlijk korter. In het geval van hepatitis C winnen we 47 dagen en blijft er een blinde periode van 23 dagen over.
> Besmetting

Seksueel contact
Hepatitis C is geen seksueel overdraagbare ziekte. Het virus wordt enkel via seksueel contact overgedragen indien er bloedcontact is (seks tijdens menstruatie, langdurige of ruwe seks, anale seks en sommige vormen van sadomasochisme, multipele partners). Het globale risico is 3 à 5%. Seksuele overdracht van hepatitis C betekent dus een beperkt, maar reëel transmissierisico. Indien er één stabiele seksuele partner is, is het gebruik van condoom niet nodig mits men bloedcontact vermijdt (zie hogerop). Bij wisselende seksuele contacten wordt SAFE SEKS aangeraden. M.a.w. beperking aantal partners, partners informeren, barrièremiddelen gebruiken (condoom).
In 1992 werd wel reeds vastgesteld dat HCV-RNA kon worden teruggevonden in lichaamsvochten bij patiënten met HCV antistoffen en positieve viraemie. Zo vond men HCV-RNA terug in 100% van het ascites, 48% in speeksel, 24% in sperma en 7% in de urine. Ook later onderzoek (Lancet 2000) toonde aan dat het hepatitis C RNA kon worden teruggevonden in het sperma bij 1 op 3 mannen met positieve HCV RNA. De virale load was echter zeer laag. Recent onderzoek (J Hep 2003) toont aan dat het speeksel en het vaginaal vocht een zeer lage besmettelijkheid hebben bij patiënten met chronische hepatitis C, wat een biologische verklaring kan geven voor het lage risico op besmetting via seksuele overdracht en/of overdracht tussen moeder en kind. Er moet wel benadrukt worden dat door slijmvlies beschadiging of ontsteking of door bloedbijbesmetting (bv wondjes, menstruatie etc), er wel meer HCV kan terechtkomen in deze lichaamsvochten en voorzichtigheid dan ook geboden is.
Volgens de meest recente gegevens (juni 2003 J hep) vertonen zowel het speeksel als de vaginale vochten, een soort eigen immuniteit of verdedigingsmechanisme, waardoor zij als het ware het virus uitschakelen en hierdoor kan de lage infectiviteit ervan verklaard worden. Alleen voor sperma blijft er nog een probleem: hierin kan immers wel HCV RNA teruggevonden worden in 1/3 van de gevallen. In dit licht is het advies dan ook om zoveel mogelijk op zeker te spelen en zodus veilig te vrijen.
De meest recente guidelines gepubliceerd door de BASL kan je inkijken op de website www.basl.be.
> Besmetting

Overdracht moeder op kind tijdens zwangerschap
De overdracht van hepatitis C – indien de moeder besmet is – van moeder op kind is mogelijk maar kleiner dan 6 %. Het risico neemt toe als de moeder ook besmet is met HIV of hepatitis B en bij hoge viremie (hoge aanwezigheid van virus in het bloed). Hepatitis C is geen contra-indicatie voor zwangerschap, deze virusbesmetting is niet teratogeen. In vitro fertilisatie is ook niet gecontraïndiceerd. Er is nog geen duidelijkheid of de bevalling via natuurlijke weg of via keizersnede moet gebeuren. Tijdens borstvoeding is er geen enkel verhoogd risico op besmetting van het kind, tenzij bij bloedende tepelkloven.
Indien gewenst, worden de HCV antistoffen best pas 12 tot 15 maanden na de geboorte gemeten bij het kind. De antistoffen van de moeder gaan immers over via de placenta naar het kind maar deze antistoffen verdwijnen meestal binnen het jaar. Bepaling van de viraemie via RNA meting kan al op 3 maanden: indien negatief is er geen besmetting bij het kind.
> Besmetting

Druggebruik
Intraveneuze toxicomanie en inhaleren van cocaïne (crack) vormen vandaag de belangrijkste risico’s op een besmetting met hepatitis C. Het delen van niet-steriele naalden en watten bij druggebruik is een grote besmettingsfactor. Ook bij nasaal druggebruik loopt men gevaar besmet te raken via gemeenschappelijk gebruik van inhaleerrietjes.
Volgende voorzorgsmaatregelen zijn wel belangrijk: gebruik geen onsteriele naalden – deel geen spuit- of snuifgerief.
> Besmetting

Plaatsen van tatoeages en piercings
Onderzoekers van het University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas speurden in het begin van de jaren negentig naar tatoeages bij meer dan zeshonderd mensen in een orthopedische kliniek. Mensen met tatoeages hadden negen keer zo veel kans met het virus besmet te zijn dan mensen zonder tatoeage.
Volgende voorzorgsmaatregelen zijn wel belangrijk: laat een tatoeage of piercing plaatsen bij een erkende en gecontroleerde studio die onder voldoende hygiënische omstandigheden tewerk gaat.
> Besmetting

Professioneel
De overdracht van HCV als een beroepsrisico is slechts in enkele studies grondig geëvalueerd. Na prikaccidenten bleek 6 – 7 % van de gezondheidswerkers besmet te zijn. Indien het bloed waarmee de besmetting gebeurde HCV-RNA positief was, bedraagt het risico 10%. Er is dus een risico op besmetting van 3 à 10 % na prikaccidenten bij HCV. Ter vergelijking: het besmettingsrisico na prikaccidenten is 0.2 – 0.5 % bij HIV en 5 – 30 % bij HBV (hepatitis B)!
In de meeste ziekenhuizen zijn er procedures aanwezig die moeten gevolgd worden na accidentele blootstelling en prikaccidenten. Er moet toch onderstreept worden dat het toedienen van immunoglobulines als profylaxis voor HCV na blootstelling geen nut heeft. Wel is het behandelen van een acute hepatitis C met interferon zeer nuttig gebleken.
Voor Health Care Professionals – werknemers die activiteiten hebben die regelmatig fysisch contact inhouden met patiënten en/of hun bloed of lichaamssubstanties, met als doel het verstrekken van zorgen, onderzoek of therapeutisch ingrijpen – valt hepatitis C onder de beroepsziekten.
> Besmetting

Familiale besmetting
Wat te vertellen aan familieleden van HCV positieve patiënten? Zoals al gezegd, wordt HCV enkel overgedragen door contact met besmet bloed. Bij normaal sociaal contact (elkaar een hand of een kus geven) is er geen besmettingsgevaar. Maaltijden of eetgerei delen is geen risicofactor. Volgende voorzorgsmaatregelen zijn wel belangrijk:
vermijd contact met bloed of wondjes van anderen,
deel geen scheergerei, tandenborstels, handdoeken,
gebruik nooit niet-steriele injectienaalden,
vermijd vormen van seksueel contact waarbij je in contact komt met bloed.
> Besmetting

Oorzaak: onbekend
Bij ongeveer 30 % van de besmettingen blijft de oorzaak van de besmetting onbekend. Vermoed wordt dat de oorzaak meestal te vinden is bij medische ingrepen, tandverzorging of chirurgie die in onvoldoende steriele omstandigheden gebeurden.
Medewerkers van het onderzoekscentrum van de gezondheidsdienst van het Franse leger in Grenoble ontdekten een jaar geleden dat HCV zich ook in gekweekte muggencellen vermenigvuldigt. Muggencellen beschikken niet over de receptor waarlangs het virus in zoogdiercellen binnendringt. Vermoedelijk hebben ze hun eigen receptor voor het virus, net zoals ze er een hebben voor de nauw verwante virussen die dengue en gele koorts veroorzaken. Er is niet de minste epidemiologische evidentie voor het spookbeeld dat hepatitis ook door muggen zou worden verspreid, maar tien procent van de besmetting blijft nog altijd onverklaard…
> Besmetting

Overzicht mogelijke risicogroepen:

• Bloedtransfusie vóór 1991 of frequente transfusies na 1990
• Hemodialyse en hemofilie
• I.V.-drugsverslaafden
• Orgaantransplantaties
• Familieleden van hepatitis C-patiënten
• Gezondheidswerkers (prikaccident,…)
• Tatoeage, piercing, acupunctuur
• Seksuele promiscuïteit
• Onvoldoende sterilisatie/desinfectie bij tandheelkundige en chirurgische ingrepen, endoscopie (met biopsie), …
• Nog niet geïdentificeerde risicogroepen

> Besmetting
> Top

Diagnose van hepatitis C
Men kan de aanwezigheid van het hepatitis C-virus onrechtstreeks aantonen via de aanwezigheid van antistoffen tegen het virus, of rechtstreeks aantonen via de detectie van het virale RNA in het bloed van de patiënt. De eerste methode is de gemakkelijkste en de goedkoopste. De tweede methode is duurder en ingewikkelder. In het kader van een hepatitis C-infectie bepaalt men ook steeds de zogenaamde levertests in het bloed.Vaak voert men een echografie van de lever uit. Tenslotte moet men dikwijls aan de patiënt een leverbiopsie (leverpunctie) voorstellen.

• De levertests?
• Hepatitis C antistof bepaling?
• Hepatitis C-RNA-bepaling?
• Genotypering en quantitatieve HCV-RNA?
• Echografie van de lever?
• Leverbiopsie?

De levertests: de transaminasen (AST en ALT) en de andere
Bij elke patiënt met leverlijden (en dat geldt niet alleen voor hepatitis C) worden de zogenaamde levertests in het bloed bepaald. De meest courant bepaalde zijn de transaminasen, AST en ALT genaamd (vroeger beter bekend als GOT en GPT). De transaminasen zijn stoffen die in de levercellen aanwezig zijn. In feite zijn het enzymen, eiwitten die een bepaalde functie vervullen. Worden de levercellen vernietigd, bijvoorbeeld door een hepatitis C-infectie, dan komen die stoffen in het bloed terecht. Het gehalte aan transaminasen is dan ook een maat voor de hoeveelheid levercelbeschadiging die op een gegeven ogenblik optreedt. Hoe hoger de transaminasen, hoe meer levercellen er vernietigd zijn geweest in de voorafgaande dagen, dat wil zeggen hoe hoger de graad van activiteit van het virus. De transaminasen spelen ook een belangrijke rol in het volgen van de reactie op antivirale behandeling. Bij hepatitis C, zoals bij alle vormen van chronische virale hepatitis, zijn de transaminasen veelal verhoogd. Bij veel patiënten wordt de diagnose van hepatitis C trouwens gesteld nadat men op toevallige wijze verhoogde transaminasen heeft vastgesteld. De transaminasen zijn tests die heel vaak uitgevoerd worden als er bloed genomen wordt. De bepaling van de transaminasen is een eenvoudige test die al heel lang beschikbaar is. De dosering is betrouwbaar, goedkoop en wordt in alle laboratoria uitgevoerd. Wel is het zo dat bij een chronische hepatitis C de levertransaminasen gedurende lange tijd normaal kunnen blijven, normale transaminasen sluiten dus zeker een besmetting niet uit.
Een andere levertest die men vaak bepaalt, is de gamma GT, die verhoogd is bij onder meer chronisch alcoholgebruik. Daarnaast bepaalt men het bilirubine, dat verantwoordelijk is voor het optreden van geelzucht als het in verhoogde concentratie aanwezig is in het bloed. Tenslotte zal de geneesheer bij een hepatitis C-patiënt een heleboel andere bloedtests laten uitvoeren. Enerzijds worden tests uitgevoerd om te kijken hoe de leverfunctie is, of er geen biologische tekens zijn die wijzen op levercirrose enzovoorts. Anderzijds worden een reeks tests uitgevoerd om uit te sluiten dat er nog een andere leverziekte in het spel zou zijn.

> Diagnose

Hepatitis C-antistof bepaling (Elisatest, confirmatietest)
De hepatitis C-antistoftest toont de aanwezigheid van het hepatitis C-virus aan door de detectie van antistoffen die het lichaam als reactie op de infectie maakt. Het is dus een onrechtstreekse methode. Men detecteert niet het virus zelf maar wel de antistoffen die de gastheer tegen het virus heeft gemaakt. De aanwezigheid van de antistoffen wijst op het feit dat de patiënt in contact is geweest of nog is met het virus. Deze antistoffen bieden ook geen immuniteit of bescherming! Voor veel andere virussen wijzen de gedetecteerde antistoffen wel op genezing, bij hepatitis C dus niet!
Een nadeel van de antistoftest is dat hij niet onmiddellijk positief is na besmetting. Als iemand vandaag met het virus besmet wordt, duurt het een tijdje voor de antistoffen tegen het hepatitis C-virus aantoonbaar zijn. Die periode varieert van patiënt tot patiënt, en van testmethode tot testmethode. Bij de eerste generatie test duurde het gemiddeld 16 weken na besmetting voor de test positief werd, met de nieuwere tests 10 weken of minder. Meer dan 99% van de met hepatitis C besmette personen hebben (na verloop van 6 maanden) een positieve antistoftest. De EIA-tests zijn soms echter vals positief, dat wil zeggen dat men soms een positief testresultaat kan vinden bij een persoon die niet met hepatitis C besmet werd. Dat is een probleem dat men bij meer virussen kan aantreffen, zoals bij aids. Daarom werden zogenaamde supplementaire of confirmatietests ontwikkeld. De bekendste is de RIBA-test (recombinant immunoblot essay).
> Diagnose

Hepatitis C-RNA-bepaling (door middel van de PCR-techniek)
De meest ‘definitieve’ test in verband met het virus is het rechtstreeks aantonen van het hepatitis C-viraal RNA in het bloed. Het lijkt paradoxaal dat het gemakkelijker is het erfelijke materiaal van het virus aan te tonen dan het virus zelf, of anders gezegd, dat men de aanwezigheid van het virus in het bloed enkel kan aantonen door te bewijzen dat het erfelijk materiaal van het virus in het bloed aanwezig is. De reden ervoor is de volgende. Het virus is klein en in heel lage aantallen in het bloed aanwezig. Daardoor is het zo goed als onmogelijk om het virus rechtstreeks aan te tonen met de gebruikelijke immunologische laboratorium- technieken die men gebruikt om bijvoorbeeld hepatitis B rechtstreeks te detecteren. Aantonen van het erfelijk materiaal in lage concentratie kan wel, door het gebruik van moleculair biologische technieken.
De PCR-techniek is niet eenvoudig en dient in correcte technische omstandigheden te gebeuren. Het virale RNA is erg broos en het bloed van de patiënt dient binnen enkele uren in het gespecialiseerde laboratorium te zijn; zo niet moet men het bloed invriezen op –20°C en in ingevroren toestand naar het gespecialiseerde laboratorium sturen. Er kan technisch van alles misgaan: bloed te lang laten staan, niet correct behandeld, herhaaldelijk ontvroren en terug bevroren, bewaard op –4°C in plaats van –20°C, problemen met de reactieprodukten (primers en dergelijke). De methode is arbeidsintensief en vereist ervaren technici en is in elk geval veel moeilijker hanteerbaar dan de eenvoudige antistoftest, die in elk laboratorium in België kan uitgevoerd worden. De test wordt ook niet terugbetaald door het RIZIV, maar de overheid heeft een aantal referentielaboratoria aangeduid die kosteloos deze testen moeten uitvoeren als deze aangevraagd worden binnen een aantal voorafbepaalde indicaties. Meer informatie over deze referentielaboratoria (Centra voor moleculaire diagnostiek) en de indicaties waarvoor kosteloos een PCR-bepaling kan gebeuren vindt men op de volgende website: www.uia.be/cmd.
De PCR-techniek wordt gebruikt om er zeker van te zijn dat het virus aanwezig is, onder meer om de aanwezigheid van infectie te bevestigen bij patiënten met een positieve antistoftest. De test is ook belangrijk bij patiënten met een positieve antistof- test en normale levertests, om aan te tonen dat ze wel degelijk drager zijn van het virus.Tenslotte speelt de PCR- test een rol in het opvolgen van de reactie op een antivirale therapie.
Hierbij kunnen de resultaten zowel kwalitatief (positief of niet) als kwantitatief (viral load) worden weergegeven.
> Diagnose

Genotypering en quantitatieve HCV-RNA
Men kan het hepatitis C-virale RNA ook kwantitatief gaan bepalen in het bloed, na de uitvoering van een PCR-techniek. Daarbij kan men bepalen hoeveel circulerend viraal RNA, dat wil zeggen hoeveel circulerende virussen, iemand in zijn bloed heeft. Men noemt dat het bepalen van de viral load. Die virale load lijkt relatief stabiel te zijn bij een individele patiënt. De kwantitatieve bepaling van het RNA wordt meestal enkel voor researchdoeleinden gebruikt. De test wordt soms uitgevoerd voor het starten van een antivirale therapie. Als blijkt dat de patiënt veel virus in zijn bloed heeft, geven sommige geneesheren een hogere dosis interferon. Ook tijdens de behandeling zou men de test kunnen herhalen om te kijken in hoeverre de hoeveelheid virus daalt. De test is interessant voor die doeleinden, maar de beschikbaarheid van de test is nog erg beperkt. Voor de kwantitatieve RNA-bepaling geldt nog meer dan voor de gewone PCR-test dat het bloed correct behandeld moet worden, wil men geen belangrijke fouten maken. De test is ook moeilijker dan een gewone PCR-test, veel duurder en wordt evenmin terugbetaald. De overheid heeft echter een aantal referentielaboratoria aangeduid die kosteloos deze testen moeten uitvoeren als deze aangevraagd worden binnen een aantal voorafbepaalde indicaties. Meer informatie over deze referentielaboratoria (Centra voor moleculaire diagnostiek) en de indicaties waarvoor kosteloos een viral load bepaling kan gebeuren vindt men op de volgende website: www.uia.be/cmd.
Ook een bepaling van het virale genotype vereist in principe een PCR-techniek, maar wordt ook alleen voor researchdoeleinden gebruikt. Het genotype is bepalend voor: replicatiesnelheid, mutatiesnelheid, activiteit, respons op interferon-behandeling. Het frequentste genotype in België is het genotype 1, het moeilijkst te behandelen type.
> Diagnose

Echografie van de lever
Vaak wordt ook een echografie van de lever uitgevoerd. Daarbij wordt met behulp van ultrasonische golven (dus zonder radioactiviteit) een beeld van de lever, de galblaas en andere buikorganen bekomen. Voor de patiënt is het onderzoek erg eenvoudig: na het aanbrengen van wat gel op de huid wrijft men met een sonde over de buik. De echografie wordt uitgevoerd om te kijken of er geen letsels in de lever zijn, en/of er tekens van cirrose zijn. De test is relatief goedkoop, volledig vrij van complicaties en kan gemakkelijk herhaald worden. Bij afwijkingen zal men vaak aanvullend andere beeldvormingsonderzoekingen van de lever uitvoeren, in de eerste plaats CT-scan (met radioactieve straling) of NMR (met magneetgolven).
> Diagnose

Leverbiopsie (leverpunctie)
Voor de nauwkeurige omschrijving van de infectie bij een hepatitis C-patiënt zal de behandelende geneesheer vaak uiteindelijk een leverbiopsie (leverpunctie) aan de patiënt voorstellen. Daarbij wordt, onder lokale verdoving, in de lever geprikt met een lange naald. Zo wordt een klein stukje leverweefsel bekomen (meestal 0,2 tot 0,6 mm dik en 3 tot 4 cm lang). Men kan dat stukje leverweefsel dan onder de microscoop bekijken. Dat is uiteraard de meest rechtstreekse manier om te kijken hoe het met de lever gesteld is. In deze biopsie wordt de staging (graad en ernst van necro-inflammatie) en de grading (graad van chroniciteit zoals fibrose en cirrosis) bepaald.
Een leverbiopsie wordt in een beperkt aantal situaties voorgesteld. Meestal wordt de biopsie eenmalig uitgevoerd, nadat de diagnose gesteld is. De biopsie heeft het voordeel dat men zich een exact idee kan vormen van de graad van beschadiging in de lever. Men ontdekt zo soms ook de aanwezigheid van een vroeg stadium van cirrose (bij de latere stadia zijn er ook karakteristieke afwijkingen in het bloed en op de echografie). Men kan zich ook een goed idee vormen van de graad van activiteit van het virus in de lever zelf. In principe is die grofweg gecorreleerd aan de stijging van de transaminasen, maar soms komt men toch voor verrassingen te staan. Leverbiopsie is ook een belangrijk onderzoek om uit te sluiten of er geen tweede leverziekte aanwezig is (zoals alcoholisch leverlijden). Tenslotte is een leverbiopsie vereist voor een antivirale behandeling, ook al omdat de RIZIV-terugbetalingscriteria voor interferon vereisen dat een leverbiopsie werd uitgevoerd. Soms voert men ook een leverbiopsie uit op het einde van een antivirale behandeling.
De techniek van leverpunctie verschilt van geneesheer tot geneesheer. Veel geneesheren prikken tegenwoordig onder echografische controle. Na de biopsie raadt men aan een uur op de rechter zijkant te gaan liggen. Daarna dient men een aantal uren bedrust te houden. Veel artsen houden hun patiënten na de leverbiopsie gedurende 24 uur in het ziekenhuis, anderen laten de patiënten naar huis gaan na 8 uur bedrust.
Een leverbiopsie geeft soms aanleiding tot complicaties. Af en toe treedt milde pijn op na de punctie, op de plaats van de punctie zelf of in de rechterschouder (door irritatie van het middenrif). Meestal is de pijn vrij mild en verdwijnt ze na 1 uur. Af en toe hebben de mensen hevige pijn, en dienen er pijnstillende middelen toegediend te worden. Soms hebben de patiënten een zogenaamde vagale reactie (te vergelijken met flauwvallen): hun pols vertraagt, ze worden bleek en duizelig. Dergelijke reacties zijn niet gevaarlijk en gaan in regel snel voorbij, spontaan of na toediening van medicatie. Tenslotte zijn er af en toe (weliswaar heel zelden) ernstige complicaties. Die zijn voornamelijk bloeding en het optreden van een gallek. Een gallek (lek van galvocht uit de lever in de buikholte) geeft hevige pijn maar is meestal kortdurend; uiterst zelden dient ervoor heelkundig ingegrepen. Bloeding kan optreden in de buikholte, of er kan zich een bloeduitstorting in de lever voordoen. Bij ernstige gevallen dient ingegrepen, ofwel door het opschuiven van een katheter (buisje) in de leverbloedvaten om het bloedende vat te stoppen, ofwel heelkundig. Ernstige bloedingen zijn heel zeldzaam bij patiënten met een normale stolling. Daarom moet voor elke leverbiopsie bloed genomen worden om na te kijken of de stolling normaal is. Bij patiënten met een slechte stolling zijn andere technieken voorhanden, zoals de zogenaamde percutane transjugulaire leverbiopsie: bij die techniek prikt men een vene aan in de hals en gaat men met een katheter via de rechtervoorkamer van het hart naar de levervenen. Men prikt dan in de lever via de levervenen. Het ingenieuze van die techniek is dat de patiënt bij bloeding na punctie in zijn eigen levervene bloedt, zodat het bloed terug in de bloedbaan terechtkomt en de patiënt er niets van merkt. Transveneuze leverbiopsie heeft echter ook zijn eigen complicaties, die onder meer verband houden met het aanprikken van een vene in de hals en de passage van het hart.
Wie een leverbiopsie dient te ondergaan en dat allemaal leest, zal wel even schrikken! Men dient er zich echter rekenschap van te geven dat ernstige complicaties van leverbiopsie heel zeldzaam zijn: bij normale stolling en mits in acht nemen van de nodige voorzorgsmaatregelen komen complicaties voor in minder dan 1%, ernstige en levensbedreigende complicaties zijn uiterst zeldzaam.
> Diagnose
> Top

Natuurlijk verloop van de ziekte
Hepatitis C kent een sluipend en verraderlijk verloop: het virus gaat de eerste jaren vrijwel onopgemerkt zijn gang en pas 20 tot 30 jaar na de initiële infectie worden de (ernstige) gevolgen zichtbaar.
Verschillende factoren spelen een bepalende rol in de ontwikkeling van de ziekte.

• De leeftijd waarop men geïnfecteerd raakt (oudere patiënten ontwikkelen sneller cirrose dan jongere patiënten)
• De tijdsduur die is verlopen sinds de besmetting (hoe sneller men klachten ontwikkelt, hoe sneller de ziekte zich ontwikkelt)
• Co-infectie met hepatitis B of HIV versnelt de ontwikkeling van de cirrose en hepatocellulair carcinoom.
• Het gebruik van alcohol en drugs (alcohol en drugs belasten de lever en verzwakken de immuunrespons tegen het virus.)

Besmetting: incubatietijd
Het virus heeft een incubatietijd van 6 tot 12 weken, maar kan tot 1 jaar duren. Meestal verloopt de besmetting met hepatitis C asymptomatisch. In de minderheid van de gevallen is er een symptomatische leverontsteking.

Acute hepatitis C
Acute hepatitis verloopt bijna altijd onopgemerkt. Doordat de meeste patiënten nauwelijks aantoonbare klachten hebben, wordt de besmetting vaak bij toeval ontdekt. Een enkeling (10 – 20%) ontwikkelt geelzucht rond de vijfde week.

Spontane genezing
20% van de patiënten genezen spontaan. Bij hen verdwijnt het virus binnen 6 maanden na de initiële infectie uit het lichaam. Bij bloedcontrole blijkt dat hun HCV-RNA negatief is. Dit in tegenstelling tot de antistoffen die tientallen jaren positief blijven. Daarna is er nog 1% per jaar kans op spontane genezing.

Chronische hepatitis C
In 80% van de gevallen echter treedt een chronische infectie op. Van deze groep blijft 20% zonder actieve ziekte (gezond dragerschap) maar 80% ontwikkelt een chronische hepatitis. Men spreekt van chronische hepatitis C als het lichaam er niet in slaagt om het hepatitis C-virus uit te schakelen. Bij chronische hepatitis C kennen de transaminase waarden gedurende minstens 6 maanden een verhoging. Deze waarden kennen schommelingen en kunnen periodes normaal zijn.
Bij HCV is de tijdsduur belangrijk. Hepatitis C kan aanleiding geven tot een trage doch progressieve achteruitgang van de leverfunctie. Uiteindelijk is er bij 30 % van de patiënten die chronisch hepatitis C ontwikkelen een evolutie naar cirrosis. 10 – 20% van de patienten met cirrosis ontwikkelen een hepatocellulair carcinoom. Dit is 1 – 4 % per jaar. Bij chronische hepatitis C is medische begeleiding dus onontbeerlijk.
> Top

Ziektebeelden
• Acute hepatitis C?
• Chronische hepatitis C?
• Met normale transaminasen?
• Met verstoorde ALT waarden?
• Cirrose?
• Hepatocellulair carcinoom?
• Extrahepatische verschijnselen?


Acute hepatitis C – < 10 %
Het hepatitis C-virus geeft bij de besmetting zelden aanleiding tot symptomen. Minder dan 10 % van de besmette personen krijgt geelzucht. Bij de overige 90 % ontwikkelt de ziekte zich in dit stadium zo goed als onopgemerkt. Bijna altijd blijft het bij vage klachten zoals: asthenie, vermoeidheid, misselijkheid, spijsverteringsstoornissen, een slecht gevoel, verminderde eetlust, gewrichtspijn, koorts.
Verschijnselen zoals cryoglobulinemie, diabetes, en sommige auto-immuunziekten kunnen als primaire oorzaak een hepatitis C-infectie hebben.
De personen die een geelzucht ontwikkeld hebben, hebben meer kans op spontane genezing. Hiervoor geldt “hoe geler hoe beter”.

> Ziektebeelden

Chronische hepatitis C (60 – 80 %)
Men spreekt van chronische hepatitis C als het virus gedurende minstens 6 maanden in het lichaam aanwezig is. Deze aanwezigheid kan men afleiden aan de hand van verschillende bloedtesten.
Door de afwezigheid van duidelijke symptomen en uitgesproken klachten, is de diagnose van chronische hepatitis C vaak een toevalsbevinding. Slechts zelden wordt de aandoening kort na de besmetting opgespoord. Gemiddeld wordt de ziekte pas 10 tot 30 jaar na de besmetting ontdekt. Deze late diagnose is meestal het resultaat van een medische zoektocht naar de oorzaken van de gezondheidsproblemen waarmee de besmette persoon ondertussen te kampen kreeg. Ongeacht de intensiteit van de virusactiviteit, gaat ook de chronische ontsteking gepaard met een minimum aan klachten. De problemen die in deze fase de kop opsteken, zijn vaag en moeilijk toe te kennen: vermoeidheid, aanhoudende misselijkheid, een algemeen ‘slecht’ gevoel. Als er klachten optreden, zijn deze meestal ‘a-specifiek’: ze hebben invloed op de levenskwaliteit, maar duiden niet meteen op leverlijden. Bij sommige patiënten kan het hepatitis C-virus jarenlang aanwezig zijn zonder dat het aanleiding geeft tot enige vorm van leverontsteking of complicaties.
Recent werd in een grote studie duidelijk aangetoond dat hepatitis C de kwaliteit van het leven duidelijk aantast: deze patienten voelen zich gelimiteerd in hun dagelijkse activiteiten ( werk,school en thuis), zij hebben ook minder vertrouwen in hun gezondheid, nu en in de toekomst. Zij hebben ook duidelijk minder energie. Al deze elementen verdwijnen na succesvolle behandeling met eradicatie van het virus.

Binnen de groep van chronische hepatitis, vindt men in 25% van de gevallen, blijvend normale transaminasen en bij 75% (60 – 80 %) gestoorde levertests. De verschillen tussen beide groepen wordt schematisch weergegeven.

> Ziektebeelden

Chronische hep C normale transaminasen - 25%

Chronische hep C verstoorde ALT waarden 60 – 80 %

Cirrose
Levercirrose is een eindstadium van een chronische ontsteking van de lever waarbij de normale architectuur vervangen is door een hobbelige lever: uitgebreide zones van littekenweefsel die noduli van leverweefsel omvatten. De lever kan niet meer normaal functioneren en de normale bloedvoorziening is verstoord en er treden shunten (bypassen) in en buiten de lever op.
Cirrose kan veroorzaakt worden door onder andere hepatitis B en C, langdurige blootstelling aan toxische factoren (zowel medicamenteus als andere) langdurig en overmatig alcoholgebruik. Ook ijzer- (haemochromatose) of koperstapelingsziekten (Ziekte van Wilson), auto-immune hepatitis of biliaire aandoeningen (Primaire Biliaire Cirrosis ( PBC) of Primaire Scleroserende Cholangitis (PSC)) kunnen leiden tot cirrosis.
Levercirrose levert veel klachten op. Je verliest je eetlust, bent misselijk en moet braken. Je gewicht en spierkracht nemen af. Je huid jeukt, je krijgt een slechte adem en kunt bloedende slokdarmspataders krijgen. Dat laatste komt doordat het bloed een alternatieve route zoekt om van de lever terug naar het hart te gaan. Het is zelfs mogelijk dat je bloed ophoest.
Bij sommige hepatitis C patiënten blijft ernstige leverschade op termijn niet uit: zij krijgen littekens op de lever, cirrose of leverkanker. Van de patiënten met chronische hepatitis C krijgt zo’n 20% cirrose na 10 jaar, 40 % ontwikkelt cirrose na 20 jaar.

Risicofactoren voor ontwikkeling van cirrosis bij chronische hepatitis C:

• leeftijd op ogenblik van infectie (hoe ouder bij infectie, hoe agressiever en sneller verloop)
• alcoholgebruik
• co-infectie met HIV, HBV
• minder bij vrouwen
• besmet via bloedtransfusie

> Ziektebeelden

Hepatocellulair carcinoom
10% van de cirrose patiënten krijgt na 10 jaar leverkanker, dit is 1 à 2 % van de besmette hepatitis C patiënten. Indien er geen cirrosis aanwezig is, ontstaat er zelden kanker.

Extrahepatische verschijnselen
Tenslotte zijn er verschillende extrahepatische manifestaties van HCV gekend, zoals mixed cryoglobulinaemie, membranoproliferatieve glomerulonefritis, polyarteritis nodosa en siccasyndroom. Verder ook schildklierlijden en porfyria cutanea tarda.
> Ziektebeelden
> Top